阿法替尼(吉泰瑞)的药代动力学相关知识

　　药代动力学：

　　吸收和分布

　　本品口服给药后大约2-5小时观察到阿法替尼的最大血药浓度(Cmax)。阿法替尼剂量范围从20mg至50mg时，平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少50%(Cmax)和39%(AUC0-∞)基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前3小时内或之后1小时内进餐时，观察到AUCt,ss“平均降低26%。因此，在服用本品之前至少3 小时内并且之后至少1小时内不应进食(见【用法用量】和【药物相互作用】)。给予本品之后，与口服溶液相比，平均相对生物利用度是92%(校正的AUC(0-∞)几何平均值比值)。

　　在体外，阿法替尼与人血浆蛋白的结合率大约是95%。

　　代谢和排泄

　　阿法替尼在体内的酶促代谢反应可忽略。阿法替尼的主要循环代谢物是蛋白质共价加合物。

　　给予15mg阿法替尼口服溶液后，在粪便中可回收85.4%的剂量，尿液中可回收 4.3%。母体化合物阿法替尼占回收剂量的88%。表观终末半衰期是37小时。阿法替尼在多次给药后8天内达到稳态血浆浓度，造成药物蓄积2.77倍(AUC)和2.11倍(Cmax)。

　　肾功能损害

　　阿法替尼单次给药通过肾脏的排泄量不足5%。尚未专门在肾功能损害患者中研究本品的安全性、药代动力学和有效性。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，对于轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量(见“特殊人群的群体药代动力学分析"和【用法用量】)。

　　肝功能损害

　　阿法替尼主要通过胆汁/粪便排泄消除。阿法替尼50mg单次给药后，轻度(Child Pugh A级)或中度(Child Pugh B级)肝功能损害的受试者与健康志愿者相比暴露量相似。这与来自各种类型肿瘤的临床试验的群体药代动力学数据是一致的(见“特殊人群的群体药代动力学分析")。对于轻度或中度肝功能损害的患者无需调整起始剂量(见【用法用量】)。尚未在严重(Child Pugh C级)肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学(见【注意事项】)。

　　特殊人群的群体药代动力学分析：

　　在接受阿法替尼单药治疗的927例癌症患者(764例NSCLC)中进行了群体药代动力学分析。对于以下任何己检测的协变量都无需调整起始剂量。

　　年龄

　　没有观察到年龄(范围：28-87岁)对阿法替尼的药代动力学有显著影响。

　　体重

　　相对于1例体重62kg(总体患者人群的中位体重)的患者，1例42kg(第2.5百分位数)的患者的血浆暴露量(AUCt,ss)增加26%。1例95kg(第97.5百分位数)的患者减少22%。

　　性别

　　女性患者的血浆暴露量(AUCt,ss,已校正体重)比男性患者高15%。

　　种族

　　亚洲人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学没有统计学显著性差异。也没有检测到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之间的药代动力学有明显差异(基于这些人群的有限数据，927例患者中分别有6例和9例纳入了分析)

　　肾功能损害

　　随着肌酐清除率(CrCL)降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即与CrCL为79mL/min (分析的总体患者人群的中位CrCL)的患者相比，CrCL为60或30mL/min的患者的阿法替尼的暴露量(AUCt,ss)分别增加13%和42%，而CrCL为90或120mL/min的患者的暴露量分别减少6%和20 %。

　　肝功能损害

　　通过异常肝功能检查结果发现的轻度和中度肝功能损害的患者的阿法替尼暴露量没有任何显著改变。

　　其他患者特征/内在因素

　　对阿法替尼暴露量有显著影响的其他患者特征/内在因素包括：ECOG功能状态评分、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平和总蛋白水平。这些协变量的单独影响不具有临床意义。

　　吸烟史、饮酒或肝转移不会显著影响阿法替尼的药代动力学。