卡博替尼对ROS1重排肺癌克唑替尼的耐药性有反应

　　目的：重排ROS1是肺癌中对克唑替尼敏感的致癌驱动因子。然而，获得性耐药的发展提出了严重的临床挑战。因此，耐药机制和潜在的二线治疗的实验和临床验证是必不可少的。

　　实验设计：我们报道了CD74-ROS1重排肺腺癌患者和克唑替尼耐药的新型溶剂前端ROS1(D2033N)突变的发现。使用基于细胞的测定和结构建模功能评估CD74-ROS1(D2033N)的克唑替尼抗性。

　　结果：在生物化学和基于细胞的测定中，CD74-ROS1(D2033N)突变体显示出对克唑替尼的敏感性显着降低。分子动力学模拟显示，由于D2033残基与克唑替尼之间的静电相互作用的剧烈变化以及邻近残基的重新定向，克唑替尼的结合受损。相反，卡博替尼结合不受D2033N取代的影响，并且保留了对突变体的抑制效力。值得注意的是，卡博替尼治疗导致该患者的快速临床和接近完整的放射学反应。

　　结论：这些结果提供了成功的治疗干预的第一个例子，通过靶向治疗克服了ROS1重排癌症中克唑替尼的耐药性。卡博替尼结合不受D2033N取代的影响，并且保留了对突变体的抑制效力。值得注意的是，卡博替尼治疗导致该患者的快速临床和接近完整的放射学反应。