最新发现卡博替尼在转移性肾细胞癌中的潜力

　　介绍

　　在免疫疗法出现后，转移性肾细胞癌(mRCC)的治疗发生了革命性的变化，经nivolumab(纳武单抗)批准用于该病的二线治疗，肿瘤学家的注意力不可避免地从酪氨酸激酶抑制转变为免疫检查点封锁，相关的风险将卡博替尼列为许多可用的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)中的一种。

　　实际上，考虑到在相同治疗环境中使用nivolumab获得的类似结果，使用卡博替尼获得的总体存活(OS)益处似乎不太可能证明TKI与新的免疫检查点抑制剂相比具有更强的毒性特征(抑制因子)。然而，在仔细分析了最近临床试验中使用卡博替尼获得的结果后，很明显这种新的TKI代表了改善mRCC治疗的又一重要步骤，免疫检查点阻断可能不会取代血管内皮的靶向。生长因子(VEGF)途径。

　　根据最新的证据，似乎可能出现卡博替尼可能是mRCC最有效的TKI，不仅适用于预处理患者，也适用于一线治疗。

　　有鉴于此，讨论这种药物在mRCC患者最佳治疗顺序管理中的作用更为重要，无疑是逐案定制治疗策略，同时也概述了这种新的有价值资源的清晰概况。如此惊人的进化治疗景观。

　　该药的概况

　　卡博替尼是多种酪氨酸激酶受体的口服小分子抑制剂，具有对VEGF受体2(VEGFR-2)和MET(肝细胞生长因子受体)的活性，但也靶向RET(转染期间重排)，KIT(肥大/干细胞生长因子)受体)，AXL(anexelekto)，TIE2(血管生成素受体)和FLT3(Fms样酪氨酸激酶)，它们是肿瘤细胞存活，转移和肿瘤血管生成的重要介质。

　　卡博替尼于2016年4月由美国食品和药物管理局(FDA)批准了事先抗血管生成治疗后治疗mRCC患者。几个月后，根据METEOR III期随机试验的结果，欧洲药品管理局(EMA)也批准了VEGF靶向治疗后的mRCC治疗。

　　卡博替尼有两种配方，片剂和胶囊，不具有生物等效性，也不可互换。对于mRCC，药物以60mg的日剂量以片剂的形式口服给药(剂量可能减少至40或20mg)。它主要通过肝胆系统及其六种无活性代谢物消除，而尿液排泄仅发生在代谢物中。药代动力学的特征在于半衰期为99小时，每日给药积累和暴露的中度高变异性。它可能受细胞色素P450 3A4(CYP3A4)诱导剂和抑制剂，高脂肪膳食，肝损伤和肾功能衰竭的影响。在第一阶段I试验中，使用卡博替尼胶囊达到175mg的最大耐受剂量。

　　采用不同剂量的卡博替尼(每日140 mg至20 mg)进行特定的I期试验，在25例严重预治疗的mRCC患者中给予，达到28%的反应率(RR)，疾病控制率(DCR)为80 %，中位PFS为12.9个月，中位OS​​为15个月。这些早期阶段的结果已经在治疗这种滞后调整无疑是值得关注的，这表明在肾癌这种药物的显著活性和安全性。

　　最新发现，临床潜力和持续发展

　　卡博替尼是目前唯一一种在一项或多项VEGFR TKI治疗后的关键III期临床试验中改善患有mRCC患者PFS，客观RR和OS的药物。

　　以前，与其他III期试验中的标准药物相比，只有两种药物能够证明OS有益效果，即INTORSECT试验，在二线治疗中具有索拉非尼优于替西罗莫司的OS优势以及证明的关键试验一线temsirolimus优于干扰素的OS优势。到目前为止，nivolumab也达到了这一里程碑，在二线设置中具有25个月的出色操作系统，但在PFS方面没有任何好处。

　　首次METEOR试验结果显示，卡博替尼的中位PFS为7.4个月，而依维莫司的中位PFS为3.8个月[风险比(HR)0.58; 95%置信区间(CI)0.45-0.75; 对于卡博替尼，p <0.001]和RR为21%，对照组为 5%(p<0.001;仅部分反应，没有完全缓解)。然后，生存的最终分析最终显示，与依维莫司的16.5个月(95%CI 14.7-18.8)相比，卡博替尼的中位OS为21.4个月(95%CI 18.7-不可估计)(HR 0.66; 95%CI 0.53-0.83; p= 0.00026)，总体上在这种情况下实现了全身治疗的最佳表现(就RR，PFS和OS而言)。

　　PFS和OS的结果无疑令人印象深刻。维持持久的生存差异表明，卡博替尼活动可以克服疾病进展。存活曲线重叠直至前4-5个月(大约对应于依维莫司的中值PFS)，然后它们在约7个月后变得分离并且恒定平行(大约对应于卡博替尼的中值PFS)。值得注意的是，相应的中位PFS之间的3.5个月差异导致中位OS的差异更大(4.9个月)。我们假设卡博替尼对OS的某些影响也超出了疾病进展，尽管在对照组中使用了后续的TKI，但曲线表明了这一点。事实上，47%的患者(155/328)在对照组服用依维莫司后接受TKI治疗(27%的患者，90/328，

　　关于安全性概况，3级或4级高血压的不可忽略的比率(卡博替尼组为 15%，而对照组为 4%)，腹泻(13%对 2%)，疲劳(11%对 7%)和手足跖痉挛感觉综合征(8%对比在METEOR试验中报告了1%)。然而，报告的毒性包括所有不良事件，无论它们与研究药物的真实相关性如何; 这可能导致对毒性率的过高估计。实际上，本研究对照组中依维莫司报告的毒性远高于nivolumab(Checkmate025)对模拟对照组的关键试验中报道的毒性。在本试验中，接受卡博替尼的患者中有39%发生3级或更严重的严重不良事件，依维莫司组中40%的患者发生严重不良事件，总体发生率相似。

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