艾乐替尼的耐药机制是什么?

　　ALEX试验的结果表明，就功效，毒性和中枢神经系统转移的预防而言，艾乐替尼比克唑替尼更适合作为ALK阳性肺癌的标准一线治疗药物。尽管艾乐替尼具有很强的功效，但对艾乐替尼的耐药性仍然是另一个重要的问题。有必要发现克服ALK抑制剂抗性的方法。对艾乐替尼的抗性的众所周知的机制包括：

　　(I)艾乐替尼依赖ALK的“靶向”机制，包括ALK继发性抗性突变或扩增，其中肿瘤细胞对ALK信号传导的依赖性持续存在;

　　(II)独立于ALK的“脱靶”机制，包括旁路信号通路的激活，谱系变化和药物外排泵。在克唑替尼上进展后出现了相同的ALK耐药性突变，占11/55(20%)。常见的ALK在艾乐替尼上进展后的耐药性突变为G1202R(29%)，这导致对目前所有可用的第一代和第二代ALK抑制剂的耐药性更高。其它ALK完整耐艾乐替尼的队列中识别电阻突变包括I1171N / S / T(12%)，V1180L(6%)，和L1196M(6%)。

　　第三代泛抑制ALK-TKI 劳拉替尼已经显示出有效的抑制G1202R在细胞系和患者，它可能是与艾乐替尼预处理患者的选择。组合接近靶向其它途径介导的ALK电阻可能需要抑制在分类其他重要抗性机制的出现ALK非依赖性，旁路信号轨道，具体地，EGFR和HER2活化和MET扩增。重复活检，以确定ALK抗性突变将起到指导治疗的决定，并进一步研究在这些情况下对艾乐替尼进展后发挥更大的作用。