卡博替尼治疗RET重排的晚期非小细胞癌

　　1. RET基因简介

　　RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。RET 基因所编码的 RET 蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)，当生长因子与受体的胞外区域结合后就会触发一系列细胞内的链式化学反应，引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。RET 蛋白在几种神经组织(包括肠道和自主神经系统)的发育过程中发挥重要作用，正常肾脏的发育和精子产生都需要 RET 蛋白参与。

　　在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等)，导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关，但是RET基因如果失去了功能，则也导致很胃肠发育上的疾病，如先天性巨结肠。

　　2. 非小细胞癌患者的RET重排

　　肺癌的 RET 重排也同样引起该基因的活化，也同时开辟了的肺癌分子靶向治疗的新途径。实验室研究发现 RET 抑制剂凡德他尼(vandetanib)，卡博替尼(cabozantinib)和帕纳替尼(ponatinib)可以用于治疗那些有 RET 重排的肿瘤，目前这方面的临床试验正在进行中。

　　参与 RET 基因重排的配对基因有 KIF5B, TRIM33, CCDC6 和 NCOA4，占肺腺的 1% 左右。RET突变者多是年轻人，多数并不抽烟。RET重排与其他已发现的癌基因(如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等)突变或重排不同时发生。

　　3. 卡博替尼治疗RET重排的非小细胞癌

　　RET基因重排在非小细胞肺癌中的发生率为1-2%。卡博替尼作为一种具有抗RET活性的多激酶抑制剂，在未选择的肺癌患者中产生10%的总体应答率。因此为了评估卡博替尼在RET重排肺癌患者中的活性，设计了在该分子亚组中的前瞻性2期临床试验。

　　这项在美国开展的开放标签，单中心，单臂二期临床试验，其病人入组标准为：具有RET重排的转移性或不可切除的肺癌，卡氏状态评分高于 70，疾病可测量。试验组患者每天口服60mg卡博替尼。试验主要目的是确定可评估患者的总体临床反应(按照实体肿瘤版本1.1中的反应标准评价)，接受过卡博替尼治疗的患者，在基线和随访时间点时，需要进行CT扫描成像。对有治疗意向的接受的卡博替尼治疗的患者进行了安全性分析。目前已经完成对该方案的RET重排的肺癌患者的入组，但是试验仍在进行，因为几个患者仍然在积极治疗。

　　2012年7月13日至2016年4月30日，共有26例RET重排肺腺癌患者入组，并给予卡博替尼; 25例患者可评估反应。KIF5B-RET融合型是62%(16位)患者的主要类型。25例应答患者中有7例确诊为部分应答(总体反应28%，95%CI 12-49)，符合试验主要研究目标。26例服用卡博替尼的患者，最常出现的三级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高(4例，15%)，丙氨酸氨基转移酶升高(2例，8%)，天冬氨酸转移酶升高(2例，8%)，血小板减少(2例，8%)，低磷血症(2例，8%)。未出现与药物相关的死亡事件，但在随访期间有16例(62%)患者死亡。 19例(73%)患者因药物相关不良事件减量。

　　试验结果显示，卡博替尼对于RET重排的肺癌患者有一定疗效。未来仍需要对肿瘤生物学不断深入研究，以改进治疗方法，从而改善RET肺癌患者靶向治疗的疗效。