尼达尼布抑制肝癌生长提供了新的机制吗?

　　尼达尼布是一种三重血管激酶抑制剂，目前正在进行I/II期临床试验以评估其对晚期HCC的疗效。在此，我们报道了尼达尼布(BIBF-1120)诱导抗hcc作用的潜在分子机制。尼达尼布抑制肝癌生长提供了新的机制吗?

　　方法：

　　进一步阐明是否尼达尼布SHP-1依赖于它的影响angiokinase抑制活动,我们开发了一个小说kinase-independent尼达尼布的导数,ΔN。肝癌细胞系服用尼达尼布或其导数(ΔN)和细胞凋亡、信号转导、磷酸酶活性进行了分析。利用纯化的SHP-1蛋白或表达缺失N-SH2结构域或D61A点突变体的HCC细胞，研究尼达尼布对SHP-1的潜在影响。体内疗效在HCC皮下移植的裸鼠中确定(n?8个小鼠)。

　　结果：

　　尼达尼布抑制肝癌生长提供了新的机制，尼达尼布通过靶向STAT3诱导肝癌细胞增殖。异位STAT3可消除肝癌细胞nintedani介导的凋亡。尼达尼布进一步激活了纯化SHP-1蛋白中的SHP-1，提示尼达尼布直接影响SHP-1抑制STAT3。HCC细胞或表达N-SH2结构域缺失或D61A突变体的重组SHP-1蛋白恢复了尼达尼布的活性，提示尼达尼布缓解了SHP-1的自抑制结构。尽管ΔN只保留的支柱尼达尼布没有激酶活性,ΔN仍引起大量anti-HCC活动针对STAT3在体外和体内。

　　结论：

　　尼达尼布通过减轻SHP-1的自抑制作用，在临床前肝癌模型中诱导显着的抗HCC活性，而不依赖于血管激酶抑制活性。我们的发现为尼达尼布抑制肝癌生长提供了新的机制。