肝癌索拉菲尼耐药后的新选择—卡博替尼

　　肝癌已经成为威胁人类健康常见的癌症之一，引起死亡人数在所有癌症中排第三位。2017年，美国大约有41000人新诊断肝细胞癌，不经治疗晚期患者寿命不超过6个月，2017年美国约29000人死于HCC。全球每年约有800000人诊断HCC，约700000死于HCC。

　　卡博替尼(Cabozantinib)是一种小分子抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2 ，VEGFR-3等受体靶点。这些受体均参与到了肿瘤的血管生成、侵入、转移和耐药等一系列与疾病相关的进程。有20mg、40mg、60mg等剂型。是否可以用于HCC仍在临床研究阶段。

　　美国时间7月4日，新英格兰医学杂志在线发表III期CELESTIAL研究结果，卡博替尼(Cabozantinib，商品名：Cabometyx)治疗索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者总生存期可达10.2个月(安慰剂对照8.0个月)，无进展生存期为5.2个月(安慰剂对照1.9个月)，64%的患者疾病得到控制。

　　该研究结果曾在今年2018 美国临床肿瘤研究学会胃肠癌(ASCO-GI)大会上发布。

　　关于CELESTIAL研究

　　CELESTIAL研究(NCT01908426)是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，在全球19个国家超过100个临床中心，采用卡博替尼治疗晚期肝细胞癌患者。

　　该研究共有707名接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者，且可能接受过2线针对晚期肝细胞癌的系统性治疗、且肝功能尚完善。

　　患者按2:1比例随机分配，纳入每日接受60毫克卡博替尼的治疗组或安慰剂对照组， 试验的主要终点为总生存期，次要终点包括客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。探索终点包括病人报告的结果、生物标志物和药物安全性。

　　研究结果

　　CELESTIAL研究结果显示，卡博替尼中位总生存期(OS)10.2个月，安慰剂组为8.0个月(HR 0.76,95%CI 0.63-0.92; P = 0.0049)。中位无进展生存期(mPFS)方面，卡博替尼组为5.2个月，安慰剂组为1.9个月， 增加了一倍以上(HR 0.44,95%CI 0.36-0.52; p <0.0001)。

　　两组客观缓解率分别为卡博替尼组4%和安慰剂组0.4%(p = 0.0086)。 两组的疾病控制率(DCR，完全缓解+部分缓解+疾病稳定)分别为64% vs 33%。

　　在对其中一个仅使用过索拉非尼治疗后进展的亚组患者(占所有患者70%)分析，卡博替尼治疗组患者中位总生存期为11.3个月 vs 安慰剂组 7.2个月(HR 0.70,95%CI 0.55-0.88)，无进展生存期分别为 5.5个月 vs 1.9个月(HR 0.40, 95 % CI 0.32-0.50)。

　　安全性方面，卡博替尼的不良反应与既往已知安全性一致。与安慰剂组相比，卡博替尼组最常见(≥10%)3或4级不良反应是手足皮肤反应(17%vs 0%)，高血压(16%vs 2%)，AST升高(12%vs 7%)，疲劳(10%vs 4%)和腹泻(10%vs 2%)。

　　卡博替尼组有6名患者出现治疗相关5级不良反应(包括肝功能衰竭、食管支气管瘘、门静脉血栓、上消化道出血、肺栓塞和肝肾综合征)和安慰剂组有1名患者(肝功能衰竭) 。 卡博替尼组的16%患者和安慰剂组的3%患者由于治疗相关不良事件而停止治疗。

　　该药物的生产公司Exelixis表示，更详细的有关CELESTIAL的结果将在未来的医学会议上提交，并计划在2018年第一季度向FDA提交一份补充新药申请(sNDA)。让我们拭目以待。

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