卡博替尼在直肠癌患者模型中表现出有效的抗肿瘤活性

　　近期，用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)的抗血管生成疗法不可避免地屈服于治疗抵抗。MET的上调可能对获得抗VEGF抗性起重要作用。

　　以前曾报道，卡博替尼(XL184)是受体酪氨酸激酶(RTKs)的抑制剂，包括MET，AXL和VEGFR2，在mCRC患者衍生的肿瘤外植体模型中具有有效的抗肿瘤作用。在本研究中，我们使用瑞格非尼作为对照检查了卡博替尼敏感性的机制。肿瘤生长抑制指数(TGII)用于比较10个PDX小鼠模型中卡博替尼30mg / kg每日与瑞格非尼10mg / kg每日治疗效果，最多28天。分别使用动态对比度增强(DCE)-MRI和[18 F] -FDG-PET成像评估体内血管生成和葡萄糖摄取。RNA Seq，RTK测定和免疫印迹分析用于评估体内和体外的基因通路调节。与regorafenib相比，TGII分析显示卡博替尼具有显着的抗肿瘤作用(平均TGII 3.202对48.48，P = 0.007)。与基线相比，卡博替尼显着降低血管分布和葡萄糖摄取。基因通路分析显示，与对照相比，卡博替尼显着降低参与糖酵解的蛋白质活性和参与自噬的上调蛋白质，而瑞格非尼则没有。

　　两种单独的抗自噬药物SBI-0206965和氯喹加上卡博替尼的组合在体外增加了细胞凋亡卡博替尼显示出显着的抗肿瘤活性，肿瘤血管分布减少，自噬增加，与瑞格非尼相比，细胞代谢改变。我们的研究结果支持进一步评估卡博替尼和针对CRC自噬的组合方法。

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