卡博替尼—多个靶点酪氨酸抑制剂发展之路

　　2012年卡博替尼终于获得FDA批准 (商品名为COMETRIQ)，用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。RET生殖突变和替细胞突变各占遗传性和突发性MTC的95%和65%。在关键III期试验中卡博替尼对比安慰剂组中位PFS显著性提高，11.2个月vs.4个月。

　　Exelixis制药公司 希望能趁势拓展更多适应症，但2014年卡博替尼扩展适应症的前列腺癌III期宣布失败让Exelixis陷入了谷底。去势抵抗性前列腺癌的进展和肝细胞生长因子(HCF)和MET表达升高有关，特别是在转移性骨组织中,血浆和尿液中VEGF水平提高也与预后差相关。名为COMET-1的三期试验，卡博替尼对比强的松用于转移性去势抵抗性前列腺癌中位OS为11个月vs. 9.8个月，没有显著性优势，宣告失败。

　　非小细胞肺癌也迟迟未开展关键III期试验，还在不同基因突变人群中探索。RET重排NSCLC的II期单臂临床试验中效果一般，26名患者RR只有28%。EGFR 野生型NSCLC的II期临床试验中，卡博替尼 +erlotinib和卡博替尼单药的分别为4.7和4.2个月，比厄洛替尼单药组的1.9个月有显著性差异。

　　直到2016年FDA批准商品名为CABOMETYX，二线治疗肾细胞癌帮助Exelixis扭转了尴尬局面。以名为METEOR的III期试验中位PFS相比everolimus有显著性提高，7.4个月 vs. 3.8 个月。转移性肾细胞癌主要抑癌蛋白von Hippel-Lindau (VHL) 突变，当失活或变异常时候，在HIF 蛋白调控的缺氧情况下，激活VEGF生成，同时还会造成c-MET 和 AXL 蛋白表达上调。

　　同时FDA已接受卡博替尼肝细胞癌二线治疗申请将在2019年1月获得批准。MET是肝细胞生长因子的受体，主要影响肝再生和伤口愈合。有约87%的肝细胞癌患者在复发于索拉非尼后MET过表达或激活。这个批准基于III期名为CELESTIAL的试验中，卡博替尼用于进展于索拉非尼的肝细胞癌患者，对比安慰剂组中位OS显著性提高，10.2个月vs.8个月(HR = 0.76; P = 0.0049)。

　　进击晚期肾细胞癌标准治疗

　　2017年12月19日基于CABOSUN II期试验的成功获得FDA批准用于一线治疗晚期肾细胞肿瘤，卡博替尼对比标准治疗sunitinib 用于中或高风险、初治RCC患者能显著性延长PFS。卡博替尼销售额再次大幅提升。

　　CABOSUN试验结果

　　在卡博替尼获批于晚期肾细胞癌二线治疗后，临床也提出了新的疑问，一线标准方案是否还有更好的治疗选择。

　　同时Opdivo(nivolumab)+Yervoy(ipilimumab)在2018年4月16日被FDA 批准用于一线治疗晚期中高危肾细胞癌。此次批准是基于一项3期临床试验CheckMate-214的结果，Opdivo+ Yervoy联合疗法显示出相比当前标准疗法舒尼替尼(sunitinib)只在中高危人群显著改善PFS, 11.6 vs 8.4 个月，并非在低危人群。

　　因此2017年2月开始的BMY和Exelixis合作的关键III期试验CheckMate 9ER很令人期待，卡博替尼 +Nivolumab+/- ipilimumab 对比sunitinib用于初治型晚期肾细胞癌患者。首先是舒尼替尼虽然作为肾细胞癌一线治疗，但对于中低危患者更敏感，此前Nivolumab或卡博替尼单药临床试验多用于中高危患者，这次III期试验将囊括了所有风险型患者。虽然Axitinib + Pembrolizumab对比sunitinib也用于相同适应症，但Axitinib被批准于晚期肾细胞癌是通过与非标准治疗的索拉非尼非对比，且Pembrolizumab也还没有被批准于这一适应症，所以卡博替尼 +Nivolumab更有挑战新的标准治疗的希望。

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