卡博替尼治疗前列腺癌有什么样的效果？

　　   已经在癌症治疗中部署了几种靶向肿瘤细胞中异常信号传导途径的激酶抑制剂。然而，它们对肿瘤免疫微环境的影响仍然知之甚少。酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib在几种恶性肿瘤的癌症临床试验患者中显示出惊人的反应。在这里，我们表明cabozantinib迅速根除侵入性，低分化的PTEN / p53缺陷性小鼠前列腺癌。这与肿瘤细胞(包括CXCL12和HMGB1)中嗜中性粒细胞趋化因子的增强释放有关，导致嗜中性粒细胞向肿瘤的强烈浸润。重要的是，通过抗体介导的粒细胞耗竭或HMGB1中和或用CXCR4抑制剂plerixafor阻断中性粒细胞趋化性，小鼠中的cabozantinib诱导的肿瘤清除被消除。

　　恶性细胞和基质细胞合作产生免疫抑制微环境，保护发育中的肿瘤免于免疫根除。Paul Ehrlich首先假设免疫系统与癌症之间存在病理学上重要的关系，这表明正常抗肿瘤免疫监测的崩溃是肿瘤进化的一部分。不断增长的肿瘤颠覆了免疫系统正常的伤口愈合机制，利用它们进行肿瘤保护，维持和进展。试图扰乱肿瘤与其免疫基质之间的这种协作关系的历史可以追溯到大约125年前，William Coley将细菌裂解物注入肿瘤床以试图刺激肿瘤排斥。对癌症免疫疗法的兴趣重新出现，部分基于对针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1的T淋巴细胞检查点控制抗体的深刻且持久的临床反应。然而，在所有恶性肿瘤中仍然存在对这些疗法无反应的患者亚组。尽管已经开发了几种方法来激活免疫系统的适应性臂以消除癌症，但是激活抗肿瘤先天免疫的策略仍然是难以捉摸的。

　　Cabozantinib(也称为XL-184)是一种混杂的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有抗c-MET，VEGFR2，RET，KIT，AXL和FLT3的强效活性，所有这些都与肿瘤的生长和存活有关。Cabozantinib已被FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)，这是一种RET驱动的恶性肿瘤)。在一项针对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的II期随机停药试验中，72%的患者在软组织病变中表现出消退，而68%的患者在锝-99m骨扫描反应方面有改善，包括完全消退。 12%。这种显着的骨扫描反应在CRPC中是前所未有的，其中骨转移用目前的标准治疗方法治疗。对于cabozantinib和安慰剂治疗的队列，该试验的中位无进展生存期(PFS)分别为23.9和5.9周，并且使用cabozantinib治疗显着降低了骨转换标记和骨痛。

　　尽管有很好的II期临床试验结果，但最近在重度预处理的转移性CRPC(COMET-1)患者中进行的cabozantinib III期试验未能显示卡博替尼与单用泼尼松的总生存期(OS)有统计学意义的显着增加。与之前的II期结果一致，中位放射线照片PFS(HR，0.48; 95%CI，0.40-0.57;分层log-rank P<0.001)分别为5.6和2.8个月，对于cabozantinib与泼尼松组分别为8个月。此外，在VEGFR抑制剂耐药肾细胞癌(RCC)中，卡博替尼与依维莫司的随机III期临床试验(METEOR)显示疾病进展减少42%)。因此，深入了解cabozantinib的抗肿瘤机制对于最有可能对药物有反应的患者进行基于生物标记物分层至关重要。

　　PTEN和p53功能的丧失是人类CRPC中常见的遗传事件。具有probasin Cre驱动的条件性前列腺特异性敲除Pten和Trp53的小鼠最早在9周时发展侵袭性CRPC和3个月大的局部侵袭性肿瘤， 7个月大的时候对主人来说总是致命的。在这里，我们显示cabozantinib在48小时内在这些小鼠中根除了低分化的侵袭性腺癌，同时中性粒细胞浸润到肿瘤床中。引人注目的是，中性粒细胞耗竭或趋化性阻断与HMGB1中和单克隆抗体或CXCR4抑制剂plerixafor逆转了cabozantinib引起的肿瘤清除。这些数据提供了强有力的证据表明，cabozantinib引发中性粒细胞介导的抗癌先天免疫反应，导致肿瘤根除。

　　结果

　　Cabozantinib通过c-MET独立免疫机制消除小鼠前列腺癌

　　Cabozantinib是作为c-MET / VEGFR2抑制剂开发的。以前的研究表明，67%的前列腺肿瘤中有来自Pb-Cre的Met扩增; Pten Trp53 小鼠和约30%的转移性PTEN和p53缺陷型人前列腺癌标本。作为评估cabozantinib的抗肿瘤机制是否依赖于c-MET的第一步，我们测试了它对5至6个月大的Pb-Cre中发展的侵袭性前列腺癌的影响; Pten fl / fl Trp53 fl / fl老鼠。在实体肿瘤通过超声和​​MRI分析达到至少5mm的长轴直径后，用载体，cabozantinib或PF-04217903(c-MET特异性抑制剂)处理小鼠。Cabozantinib处理的小鼠显示肿瘤体积减少约70%，伴随着FDG-PET信号减少(补充图S1)。引人注目的是，组织病理学显示在4天内几乎完全清除了低分化的侵袭性前列腺癌，其持续超过3周的卡博替尼治疗。相反，PF-04217903未能抑制肿瘤生长，尽管用卡博替尼和PF-04217903(补充图S2A)同样抑制瘤内磷酸化MET，但治疗超过3周。来自PF-04217903治疗的小鼠的前列腺肿瘤在治疗3周后表现出低分化的侵袭性前列腺癌的持续存在。这些数据证明单独的c-MET抑制不足以解释卡博替尼的抗肿瘤作用机制。
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