卡博替尼治疗肺癌耐药机制

　　最近一项正在进行的2期研究(Drilon ASCO 2015)的总体反应率为38%，这意味着一定比例的肿瘤可能具有内在抗性。此外，由于二次抗性的发展，最终响应的肿瘤最终发展。对卡博替尼耐药的分子机制尚不清楚。

　　方法：

　　配对前和治疗后肿瘤活组织检查从与PTS获得RET用卡博替尼2期试验(NCT01639508)或关闭的协议处理-rearranged肺癌。进行广泛的杂交捕获NGS以鉴定同时进行的基因组改变。RET -rearranged细胞系和异种移植物用卡博替和MDM2抑制剂AMG232和RG7388治疗。

　　结果：

　　在卡博替尼后16个前和6个肿瘤样本中进行NGS。从头MDM2(p53的拮抗剂)安培或TP53突变在预处理肿瘤鉴定从8/16(50%)PTS。获得性MDM2 amp在2/4(50%)患者中的卡博替尼后复发中被鉴定，其中配对样品产生抗性。在另一组3,842例肺癌患者中，NGS 在20%的肿瘤中检测到并发MDM2 amp与RET融合(p <0.01)。用pIM33-RET从pt建立细胞系和异种移植物+ 在卡博替尼进展后开发获得性MDM2 amp的肿瘤。MDM2抑制剂降低细胞系的生长(IC 50 0.07微米AMG232，为0.02μmRG7388)的p53依赖性基因诱导表达，并且在p53的激活胱天蛋白酶3/7和PUMA依赖性。通过靶向MDM2的shRNA将生长抑制60-90%。用AMG232或RG7388进行异种移植治疗导致肿瘤体积减少60-90%。与单独使用任何一种药物相比，卡博替尼和AMG232的组合在抑制肿瘤生长方面更有效。用CCDC6-RET转化的NIH-3T3细胞中的异位MDM2表达导致卡博替尼敏感性降低。

　　结论：

　　MDM2扩增是对卡博替尼的原发性或获得性耐药的潜在机制。临床开发中的MDM2抑制剂可用作可行的靶向治疗剂。