卡博替尼：肾细胞癌中的活性新型多激酶抑制剂

　　介绍

　　卡博替尼是一种口服生物可利用的TKI，其靶向VEGF受体(VEGFR)，MET，AXL和其他受体酪氨酸激酶，通过血管生成，抗凋亡，侵袭，转移和耐药性参与肿瘤的发展和进展。卡博替已经在许多实体瘤，包括甲状腺髓样癌，去势抗性前列腺癌和非小细胞肺癌[的被评估。在一项针对进行性转移性甲状腺髓样癌的随机3期试验中，与安慰剂相比，卡博替尼治疗显着改善无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)，导致该适应症的监管批准。最近，与早期抗血管生成治疗的晚期RCC患者相比，卡博替尼与依维莫司相比，PFS，ORR和总生存期均有所改善。在此，我们概述了RCC中卡博替尼的临床开发，从转化研究到支持其监管批准的关键性3期试验。

　　RCC中卡博替尼的METEOR-3期关键研究

　　根据临床前和早期临床研究的证据，进行了一项随机3期临床试验(METEOR)，以比较卡博替尼与标准治疗依维莫司治疗晚期肾癌患者的疗效和安全性，这些疾病在VEGFR TKI之前或之后发病。治疗。资格要求包括年龄≥18岁，具有明确细胞组织学成分的RCC，每个实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版的可测量疾病，以及Karnofsky表现状态≥70%。接受过mTOR抑制剂治疗的患者不合格。

　　METEOR采用试验性试验设计，为评估PFS的主要终点和总体生存的次要终点提供足够的能力。该研究旨在招募650名患者，在259次事件后对前375名随机患者(原发性PFS人群)进行PFS计划初步分析，并在408次事件后对所有650名患者进行二级分析。共有658名患者(意向治疗[ITT]人群)随机接受卡博替尼(N = 330)或依维莫司(N = 328)的开放标签治疗。随机化按现有VEGFR TKI和Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC)风险组的数量进行分层。卡博替尼以每天60mg开始，依维莫司以每天10mg开始。该协议规定了管理治疗引起的不良事件(AE)所需的剂量中断或减少。不允许在治疗组之间进行交叉。

　　基线特征平衡，大多数患者(71%)仅接受过一例VEGFR TKI。最常见的现有疗法是舒尼替尼(63%)和帕唑帕尼(43%)。值得注意的是，31名患者(5%)接受了先前的nivolumab治疗。22%的基线患者和74%的内脏转移报告骨转移。根据MSKCC预后标准，大多数患者被分类为有利(46%)或中等风险(42%)。

　　在初步分析的2015年5月22日的数据截止点，主要PFS人群的最小随访时间为11个月( 卡博替尼N = 187 ，依维莫司N = 188)。该试验符合其主要终点 - 卡博替尼治疗与依维莫司相比显着改善PFS，中位PFS为7.4对3.8个月(风险比(HR)= 0.58,95%置信区间(CI)0.45-0.75; p <0.001)。 PFS结果在ITT人群中是一致的，中位数为7.4对3.9个月(HR = 0.51; 95%CI为0.41-0.62; p <0.0001)。独立放射学检查委员会对ITT人群的反应评估显示，卡博替尼的ORR为17%，依维莫司的ORR为3%(p <0.0001)，每个RECIST v1.1的所有部分响应。据报道，65%的卡博替尼治疗患者和62%的依维莫司治疗患者的稳定性疾病是最佳总体反应。进展性疾病是12%的卡博替尼治疗患者和27%的依维莫司治疗患者的最佳总体反应。由研究者确定的ORR为卡博替尼24%，依维莫司4%。在2015年12月31日的第二次数据截止时，78%的信息分数可用于分析总体存活率，最小随访时间为13个月。与依维莫司相比，卡博替尼的死亡率降低了34%，中位总生存率为21.4而非16.5个月(HR = 0.66,95%CI 0.53-0.83; p = 0.00026)。在流星试验ITT人群疗效结果列于表。

表格1

METEOR试验意向治疗人群的疗效结果