卡博替尼在转移性肾细胞癌中潜力巨大

　　介绍

　　在免疫疗法出现后，转移性肾细胞癌(mRCC)的治疗发生了革命性的变化，经nivolumab（纳武单抗）批准用于该病的二线治疗，肿瘤学家的注意力不可避免地从酪氨酸激酶抑制转变为免疫检查点封锁，相关的风险将卡博替尼列为许多可用的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)中的一种。

　　实际上，考虑到在相同治疗环境中使用nivolumab获得的类似结果，使用卡博替尼获得的总体存活(OS)益处似乎不太可能证明TKI与新的免疫检查点抑制剂相比具有更强的毒性特征(抑制因子)。然而，在仔细分析了最近临床试验中使用卡博替尼获得的结果后，很明显这种新的TKI代表了改善mRCC治疗的又一重要步骤，免疫检查点阻断可能不会取代血管内皮的靶向。生长因子(VEGF)途径。

　　根据最新的证据，似乎可能出现卡博替尼可能是mRCC最有效的TKI，不仅适用于预处理患者，也适用于一线治疗。

　　有鉴于此，讨论这种药物在mRCC患者最佳治疗顺序管理中的作用更为重要，无疑是逐案定制治疗策略，同时也概述了这种新的有价值资源的清晰概况。如此惊人的进化治疗景观。

　　卡博替尼概况

　　卡博替尼是多种酪氨酸激酶受体的口服小分子抑制剂，具有对VEGF受体2(VEGFR-2)和MET(肝细胞生长因子受体)的活性，但也靶向RET(转染期间重排)，KIT(肥大/干细胞生长因子)受体)，AXL(anexelekto)，TIE2(血管生成素受体)和FLT3(Fms样酪氨酸激酶)，它们是肿瘤细胞存活，转移和肿瘤血管生成的重要介质。

　　作用机制：卡博替尼抑制VEGF受体2(VEGFR-2)和MET(肝细胞生长因子受体)，以及其他几种参与肿瘤进展和新血管生成的酪氨酸激酶受体，如RET(转染期间重新排列)，KIT(桅杆/干细胞生长因子受体，AXL(anexelekto)，TIE2(血管生成素受体)和FLT3(Fms样酪氨酸激酶)，HGF(肝细胞生长因子)和HIF-1α(缺氧诱导因子1α)。

　　临床前结果表明，抗血管生成TKI的长期治疗可通过激活AXL和MET信号传导诱导继发性耐药。从这个角度来看，抑制它们在癌细胞中的活性可能是克服抗药性的重要策略。发现用舒尼替尼治疗的mRCC患者的肿瘤中AXL蛋白水平升高。此外，无论治疗如何，高MET水平与肾癌患者的OS和无进展生存期(PFS)相关。最后，已经在体内证明，卡博替尼对AXL和MET活化的阻断抑制了由慢性舒尼替尼治疗诱导的上皮 - 间质转化和VEGF分泌，提供了克服获得性抗性的基本原理。

　　卡博替尼于2016年4月由美国食品和药物管理局(FDA)批准了事先抗血管生成治疗后治疗mRCC患者。几个月后，根据METEOR III期随机试验的结果，欧洲药品管理局(EMA)也批准了VEGF靶向治疗后的mRCC治疗。

　　卡博替尼有两种配方，片剂和胶囊，不具有生物等效性，也不可互换。对于mRCC，药物以60mg的日剂量以片剂的形式口服给药(剂量可能减少至40或20mg)。它主要通过肝胆系统及其六种无活性代谢物消除，而尿液排泄仅发生在代谢物中。药代动力学的特征在于半衰期为99小时，每日给药积累和暴露的中度高变异性。它可能受细胞色素P450 3A4(CYP3A4)诱导剂和抑制剂，高脂肪膳食，肝损伤和肾功能衰竭的影响。在第一阶段I试验中，使用卡博替尼胶囊达到175mg的最大耐受剂量。

　　采用不同剂量的卡博替尼(每日140 mg至20 mg)进行特定的I期试验，在25例严重预治疗的mRCC患者中给予，达到28%的反应率(RR)，疾病控制率(DCR)为80 %，中位PFS为12.9个月，中位OS​​为15个月。这些早期阶段的结果已经在治疗这种滞后调整无疑是值得关注的，这表明在肾癌这种药物的显著活性和安全性。

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