卡博替尼的合成方法与流程

　　描述

　　卡博替尼是激酶抑制剂cabozantinib的(S) - 苹果酸盐。卡巴替尼(S) - 苹果酸盐在化学上被描述为N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N' - (4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，(2S) - 羟基丁二酸酯。分子式为C 28 H 24 FN 3 O 5 ·C 4 H 6 O 5 ，分子量为635.6道尔顿，为苹果酸盐。cabozantinib(S) - 苹果酸盐的化学结构是：

　　Cabozantinib(S) - 苹果酸盐是白色至灰白色固体，几乎不溶于水性介质。

　　卡博替尼(cabozantinib)片剂作为包含20mg，40mg或60mg卡巴嗪尼的薄膜包衣片剂提供，其分别相当于25mg，51mg或76mg的卡博替尼(S) - 苹果酸酯。卡博替尼还含有以下非活性成分：微晶纤维素，无水乳糖，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

　　薄膜包衣含有羟丙甲纤维素，二氧化钛，甘油三乙酸酯和氧化铁黄。

　　目前国内尚无苹果酸卡博替尼上市。苹果酸卡博替尼结构式如下：

　　卡博替尼适用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)，是一种受体酪氨酸激酶的多靶点抑制剂，通过靶向抑制原癌基因编码蛋白产物(MET)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及酪氨酸激酶类受体(RET)信号通路而发挥抗肿瘤作用，从而抑制肿瘤生长、转移。该药物对前列腺癌、恶性肿瘤和不可手术切除的恶性局部晚期或者转移性甲状腺髓样癌(MTC)有快速明确、显著的临床疗效及较好的安全性。

　　最早在专利文献WO2005030140A2中报道卡博替尼游离碱的合成方法，该方法合成路线如下：

　　该方法以6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉和1,1-环丙基二羧酸为起始原料，将6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯得到酯化产物，另外，将1,1-环丙基二羧酸的两个羧基先后与4-氟苯胺和4-羟基苯胺的酰胺产物，将酯化产物和酰胺产物在165℃的高温加热下缩合制得卡博替尼游离碱。该方法需采用165℃高温，工艺条件苛刻，高温条件下副产物较多，纯化难度大，难以获得高质量的产品，不便于工业化生产。

　　专利文献CN201080012656.5报道了苹果酸卡博替尼的合成路线，该方法同样以6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉和1,1-环丙基二羧酸为起始原料，但合成卡博替尼游离碱的中间步骤有所不同。该方法首先将6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉经三氯氧磷氯化取代制得6,7-二甲氧基-4-氯喹啉(中间体1)，再与4-硝基苯酚缩合制得中间体6,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(中间体2)，而后在钯催化作用下还原为4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺(中间体3)。同时，将另一起始原料1,1-环丙基二羧酸酰氯化后与4-氟苯胺缩合得1-(4-氟苯胺羰基)环丙基-1-羧酸(中间体4)，经草酰氯酰化制得酰氯(中间体5)后与中间体3缩合制得卡博替尼游离碱，最后与L-苹果酸成盐得目标化合物苹果酸卡博替尼。其反应式如下：

　　该方法多次步骤使用氯化亚砜和草酰氯等腐蚀性的酰氯化试剂，对环境和人体健康不利，

　　不利于工业化生产。

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