卡博替尼在类癌和神经内分泌瘤中的希望前景

　　   卡博替尼(Cabozantinib)是一类小分子抑制剂，靶向包括VEGFR、MET、AXL和RET在内的多个酪氨酸激酶受体。该药已批被准用于治疗肾细胞癌和甲状腺髓样癌。

　　2017年1月，ASCO胃肠肿瘤研讨会(GI)在美国旧金山召开。当地时间20日的口头报告上，来自美国丹娜-法伯癌症研究所的Jennifer A.Chan博士以“Phase II trial of cabozantinib in patients with carcinoid and pancreatic neuroendocrine tumors(pNET)”为题，报告了卡博替尼治疗类癌和胰腺神经内分泌瘤(NET)一项小规模研究。

　　此前有研究提示卡博替尼可通过VEGF-MET双重抑制使肿瘤进展停滞。首先，VEGF通路抑制剂在晚期NET中有治疗活性;其次MET异常激活将促进NET的生长和进展;另外，卡博替尼在临床前研究中可以降低肿瘤细胞活性并减少浸润和转移。

　　基于这些证据，研究者尝试使用卡博替尼治疗NET，或许也有疗效。

　　该研究纳入分化良好，1~2级不可切除/转移性类癌或胰腺神经内分泌瘤(pNET)，形成两个平行队列，不对患者的继往治疗作要求。其中类癌队列有41例患者。因研究者/赞助者的决定，pNET队列提前终止入组，最后共20例患者。

　　给予所有患者卡博替尼60mg/d口服。半年内，每两个月对患者重新进行一次分期，之后每三个月进行一次。

　　主要终点是客观缓解率(RECIST v1.1)。

　　治疗完成度方面，类癌队列患者完成了中位8周期治疗，pNET队列患者完成了中位10周期治疗。现在仍有14例患者在治疗中。

　　引起治疗中断的原因包括疾病进展或死亡(51%)，退出研究或研究者决定(28%)，不良事件(21%)。

　　类癌队列中有6/41患者达到部分缓解(PR)，26/41达到疾病稳定(SD)，临床获益率78%;

　　pNET队列中3/20患者达到PR，15/20达到SD，临床获益率90%。

　　中位随访23.3个月，类癌队列患者的中位PFS为31.4个月，pNET队列患者为21.8个月。

　　安全性方面，卡博替尼的毒性与其他研究中的一致，最常见的3-4级不良事件包括高血压(13%)、低磷血症(11%)、腹泻(10%)、淋巴细胞减少(7%)、血小板减少(5%)、疲劳(5%)和脂肪酶或淀粉酶升高(8%)。

　　在完成至少1周期卡博替尼治疗的53例患者中，心衰和自身免疫性溶血性贫血(意外出现的3~4级不良事件)各有1例，且有81%需要将卡博替尼减量至20mg或40mg。

　　在晚期类癌和胰腺神经内分泌瘤中，无论先前的治疗如何，卡博替尼在肿瘤控制和PFS方面均显示出一定的前景，但是60mg剂量下多数患者需要减量。未来不同神经内分泌瘤亚群中或许也可尝试卡博替尼。

　　重要的是，卡博替尼的对晚期NET患者无进展生存和总生存的影响需要进一步在Ⅲ期临床试验中进行验证。
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