详细介绍9靶点药物——印度卡博替尼 XL184

　　【药品名称】卡博替尼

　　【英文名称】Cometriq，cabozantinib， capsules

　　【汉语拼音名称】kabotini

　　【美国上市时间】2011

　　【靶点】VEGF

　　【主要成分】cabozantinib

　　【药品性状】胶囊

　　药品详情

　　卡博替尼原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。

　　卡博替尼(XL184)，江湖简称“184”，是一个非常神奇的抗癌药。有业内大佬，调侃这是一个“very dirty”的抗癌药，犹如“混世魔王”，极具个性。

　　靶点众多

　　据了解，184的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点，它可以有9个，佩服。如此多的靶点，很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是有效的，导致184的抗癌机制不清不楚。

　　目前，FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症(有小规模数据，感觉还不错，但是没有得到最终的公认)：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，广谱啊!

　　今天，我们主要给大家说说卡博替尼的最新进展。

　　一线用于肾癌：打破十年记录

　　根据JCO发表的最新临床数据[1]，184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据，完爆肾癌一线用药——舒尼替尼(索坦)。研发人员表示：这药明显比索坦好多了，我们会尽快申请FDA的批准。

　　临床设计：招募157位晚期初诊的肾癌患者，一线使用184(79人)或者舒尼替尼(78人)。184剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。

　　临床数据：184(蓝色) VS 舒尼替尼(黄色)，有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。

　　肝癌：有效率5%，控制率高达66%

　　坊间早就有传闻(大约2-3年前)，肝癌患者可以考虑184进行治疗，就是耐药快!

　　小道消息永远比官方认可来的快，今年3月4号，FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前，还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行，比较184和安慰剂，哪种对肝癌患者效果好。

　　根据今年2月底发表的最新临床数据[2]，184针对肝癌的有效率5%，控制率66%。

　　临床设计：招募41位肝癌患者使用184进行治疗，剂量每天100mg;三个月之后，评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者184进行治疗。

　　临床数据：3个月评估的时候，41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小，有效率5%;但是，有25位患者，肿瘤稳定不进展，所以控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。

　　肺癌：针对RET和EGFR野生患者，值得期待

　　在非小细胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些患者可以考虑184治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据[3]，招募26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制.

　　对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说，没有靶向药用，难道就只能化疗吗?其实，不然。也是在2016年，《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据[4]，临床结果非常的明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯，生存期长，联合用药组的生存期是13.3个月，而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和 5.1个月.

　　联合PD-1抗体：控制率71%

　  有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索卡博替尼和Opdivo是否联合使用会更好，结果效果真不错!

　　临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

　　给药剂量：卡博替尼每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。

　　临床结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。

　　卡博替尼的副作用情况如何应对?

　　①腹泻

　　腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停)，同时对症治疗，用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。腹泻症状较重时，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。

　　避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。

　　注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。

　　也可以同时服用微生态制剂：培菲康、整肠生等。

　　②恶心、呕吐

　　进食清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。

　　③便秘

　　火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。

　　④口腔炎

　　保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水;口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。

　　⑤消化道出血

　　如出现消化道出血，大便潜血(++)以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等)，必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

　　⑥鼻衄

　　安络血(肾上腺色腙片)、抗血纤溶芳酸(PAMBA)、止血敏、氨基已酸(EACE)、凝血酶、立止血、VC、VK等。

　　⑦转氨酶升高

　　水飞蓟素(德国产的利加隆)和水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)。

　　⑧心脏毒性

　　XL184会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。

　　⑨手足综合症

　　手足综合症(HFS)：是手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑，是一种皮肤毒性，发生时受压或受力区域表现更为明显。HFS的特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀，或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等。采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂;必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。

　　⑩高血压

　　(1)高血压前期：(120-139/80—89mmHg，或收缩压为120-139mmHg)

　　无使用降压药的指征，仅监测血压;

　　(2)1级高血压：(140-159/90—99mmHg，或收缩压为140-159mmHg)

　　药物降压同时监测血压;多数使用噻嗪类利尿剂，也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂;

　　(3)2级高血压：(160-179/100-109mmHg，或收缩压≥160-179mmHg)

　　联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂);监测血压;

　　(4)3级高血压：(≥180/110mmHg，或收缩压≥180mmHg)

　　联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂);严密监测血压;评估其他危险因素(如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状)，采取相应措施;

　　出现3级以上高血压，应终止XL184用药。

　　⑪蛋白尿

　　出现连续两次尿蛋白(++)者，需行24小时尿蛋白定量。出现肾病综合征的终止给药。

　　以上就是关于骨转移的靶向药治疗，毕竟对于有些患者骨转针、放疗等方式可能无效或者不耐受，这种情况下可以尝试卡博替尼，毕竟有希望，我们都不应该放弃!