瑞格非尼在治疗胃肠道间质瘤中产生了哪些疗效和毒性

　　胃肠道间质瘤(GIST)是一种罕见的间充质肿瘤，占整体GI胃癌的不到1%，但是胃肠道中最常见的间充质肿瘤。大多数病例(60%)出现在胃部，30%出现在小肠中，较少见，它们可能出现在阑尾，结直肠或食道。虽然大多数患者出现局部疾病，但20%的患者出现不可切除或转移性疾病。手术切除是早期疾病治愈性治疗的主要手段，但40%的切除肿瘤复发和转移。复发风险基于肿瘤的大小，位置和有丝分裂率。

　　靶向治疗与伊马替尼，KIT，PDGFRA，和ABL的选择性酪氨酸激酶抑制剂，彻底改变了治疗和在2002和在高风险患者辅助治疗在2008年被批准用于一线治疗晚期GIST 。尽管超过80%的伊马替尼治疗患者对治疗有反应，但由于获得性伊马替尼耐药，一半的患者在治疗2年后最终有所进展。舒尼替尼，靶向血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)，VEGFR2和VEGFR3，Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)，以及由原癌基因RET编码的受体，于2006年被证实为二线治疗与安慰剂相比，先前用伊马替尼治疗的GIST患者的进展时间有所改善。

　　Regorafenib是一种多激酶抑制剂，具有抗KIT，RET，RAF1，BRAF，PDGFR，FGFR EGFR1-3和TEK的活性，于2013年批准用于治疗先前用伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不可切除或转移性GIST患者。2012年，瑞格非尼治疗GIST的初期II期试验报告部分缓解率为12%，病情稳定(≥16周)为67%。基于起始剂量为160mg，每日3周，休息1周，82%需要剂量减少药物诱导的毒性。Regorafenib最终根据III期研究的结果在GIST的给药方案中获得批准，该研究显示，与安慰剂组相比，0.9个月的中位无进展生存期(PFS)为4.8个月(HR 0·27,95%CI) 0·19-0·39; p <0·0001。在该试验中，98%接受瑞格非尼治疗的患者有药物相关不良事件(AEs)，瑞格非尼组72%的患者需要剂量调整，即使对东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态的患者有限制增加最常见的3级事件是高血压(23%)，手足综合征(20%)和腹泻(5%)。

　　由于不良事件的高发生率，毒性相关的剂量减少，以及在GIST治疗中优选连续每日给予酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，许多肉瘤专家开始每天连续给药120mg的患者。每日连续给药是伊马替尼的标准配置，并且经常与舒尼替尼一起用于治疗GIST 。这种做法源于GIST患者的经验，其中在休息一周期间注意到正电子发射断层扫描(PET)的临床进展和进展。

　　在这里，我们总结了我们在GIST患者中使用瑞格非尼药效的经验，并报告了连续给药方案的有效性和毒性。我们还检查了该患者队列中GIST中经常使用的两种影像学反应评估标准的作用。实体肿瘤的响应评估标准，版本1.1 (RECIST)目前是临床试验中大多数实体肿瘤评估的标准肿瘤反应标准。已经提出Choi标准作为通过计算机断层扫描(CT)扫描考虑肿瘤大小和肿瘤密度的方法，并且在评估伊马替尼在GIST中的反应时是关键的，因为响应肿瘤通常变成囊性并且偶尔增加。Choi标准对于检测对伊马替尼的反应更敏感，并且与第一线设置中的RECIST相比可能具有预后价值。增加的反应也有报道崔舒尼替尼和regorafenib ，但其对指导临床决策的影响是不明确的超越一线疗法。

　　患者特征和突变特征

　　我们在研究期间筛选了176名在德克萨斯大学MD安德森癌症中心(MDACC)接受治疗的GIST患者。其中141例先前接受过TKI治疗，28例患者被确诊为通过MDACC药房接受瑞格非尼，并被纳入本研究，以准确记录所接受的给药方案。开始瑞格非尼时的中位年龄为58岁(范围：21-84)。男性占优势(n = 17,61%)。在具有突变结果的27名患者中，85%(n = 23)具有KIT突变，4%(n = 1)具有PDGFR突变，11%(n = 3)是野生型。23例KIT突变患者中有17例外显子11异常，1例在外显子9上有6个碱基对插入，而5例没有KIT突变存在的数据。在regorafenib之前进行第二次活检/切除的6名患者中，5名在外显子17中具有继发性KIT突变，在外显子13中具有1名。所有患者先前在伊马替尼和舒尼替尼上进展。值得注意的是，29%的患者在瑞格非尼之前接受过三次或更多次治疗。

　　22名患者(79%)开始服用120mg连续每日给药方案。6名患者(21%)开始标准间歇给药。在随访期间停止治疗的26例患者中位治疗时间为7.3个月(范围0.9-18.8个月)，中位耐受剂量为120 mg，每日一次，连续给药方式(平均每日剂量= 103.2 mg) ;标准偏差(SDev)= 23.5mg)。

　　生存和回应率

　　所有患者的中位随访时间为26.8个月(95%CI：22.4-28.9个月)。研究期间有19名(68%)患者死亡，治疗开始后的中位总生存期(OS)为18.3个月(95%CI：8.7-23.0个月;)。治疗医师评估，28例患者中有25例(89%)进展或死亡，治疗开始后中位无进展生存期(PFS)为9.4个月(95%CI：5.1-11.8个月)。由独立放射科医师评估的基于RECIST的中位PFS为8.7个月(95%CI：7.2-11.3个月)

　　39%的患者注意到对治疗的反应，根据他们对放射学成像和报告的评价，每位治疗医师的评估结果显示稳定的疾病占32%，这些指导指导了临床决策。独立放射学检查显示，RECIST(完全反应(CR)+部分反应(PR))的最佳总体反应率(ORR)为4%(n = 1，PR;反应时间：4个月)，而首次反应2个月的随访时间为0.疾病控制率(DCR)为71.4%(n = 20)。Choi的ORR为29%(n = 8，所有PR)，Choi的DCR也为71.4%(n = 20)。没有患者有CR。RECIST的单一应答者携带外显子11 KIT突变，而Choi的8个应答者中有5个具有相同的突变。其余3个Choi反应者中的两个是野生型，一个具有外显子18 PDGFR突变。

　　毒性

　　28例患者中有26例(93%)经历过任何AEs级，而12例(43%)经历3/4级AE。观察到的最常见的全级AE是手足综合征(61%)，疲劳(50%)和体重减轻(43%)。最常见的3/4级AE是手足综合症和疲劳(各占18%)。43%的患者注意到治疗中断。所有患者中61%(n = 17)需要剂量减少(6名患者中有4名(66%)接受间歇性给药方案，22名患者中有13名(59%)接受连续时间表)。导致停止治疗的不良事件发生在间歇给药方案中的6名(21%)患者(6名50%中的3名)，以及连续给药方案中22名(14%)中的3名。停药前的中位剂量为80mg(平均剂量= 97.9mg，SDev = 25.1mg)。

　　Regorafenib目前被批准用于治疗局部晚期，不可切除或转移性GIST患者，作为伊马替尼和舒尼替尼后的三线治疗。基于1期研究，进一步评估的最大耐受剂量确定为160mg，为期3周，1周为周。根据II期试验中提到的疗效，使用相同方案的III期试验(GRID)与安慰剂相比显示出改善的PFS，导致2013获得批准。然而，在现实世界中，一些GIST专家倾向于倾向于在GIST患者中持续给予TKI，因为当这些患者被取消其靶向治疗时注意到快速进展。

　　该报告是关于在GIST患者中连续给予瑞格非尼的综述。
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