伊布替尼（依鲁替尼）丨靶向药说明指导用药

　　什么是Imbruvica?

　　Imbruvica(伊布替尼)是一种癌症药物，可以干扰体内癌细胞的生长和扩散。

　　Imbruvica用于治疗套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，Waldenstrom巨球蛋白血症，慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。该药还用于治疗慢性移植物抗宿主病。

　　Imbruvica通常在其他治疗无效后给予。

　　Imbruvica被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于“加速”治疗套细胞和边缘淋巴瘤。在临床研究中，有些人对该药有反应，但还需要进一步的研究。

　　基本情况

　　1. 药物名：

　　药物商品名: Imbruvica

　　药物通用名: Ibrutinib

　　药物中文名: 伊布替尼

　　2. 药物过审时间：美国 2013年

　　3.在美国， FDA迄今已批准伊布替尼适用于以下七个适应症：

　　2013年11月，FDA批准伊布替尼用于治疗前期接受过至少一次来那度胺或者其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

　　2014年2月，FDA批准伊布替尼用于既往接受过至少一次治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗。

　　2014年7月，FDA批准伊布替尼用于治疗携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。

　　2015年1月，FDA批准伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)，这是一种始于人体免疫系统的罕见癌症。这款药物用于这一疾病获得了突破性治疗药物资格。

　　2016年3月，FDA批准伊布替尼用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的一线治疗。此次批准，首次为CLL群体提供了一种无化疗(chemotherapy-free)的一线治疗选择。

　　2016年5月，FDA批准伊布替尼作为单药或联合苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)用于治疗伴有或不伴有染色体17p删除突变(del 17p)的小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者。

　　2017年8月，FD批准伊布替尼治疗患有慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，且先前的治疗已遭失败的成人患者。这是美国FDA批准的治疗这一疾病的首款疗法。

　　2018年2月，FDA授予伊布替尼治疗胃癌(包括胃食管连接腺癌)的孤儿药资格。而伊布替尼开发进度最快的实体瘤适应症是胰腺癌(Ⅲ期)。

　　4. 用法用量：

　　(1)套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤：每天口服560毫克(四粒140毫克胶囊)每日一次。

　　(2)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，Waldenström的巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病：每日口服420毫克(三个140毫克胶囊)，每日一次。

　　(3)胶囊应该用一杯水口服。 不要打开，打破或咀嚼胶囊。

　　临床治疗效果

　　1. 一项以慢性淋巴细胞白血病患者为实验对象的临床试验。随机分组，一组使用伊布替尼，一组使用奥法木单抗。试验结果显示：

　　无进展生存期总生存率总有效率

　　伊布替尼9.4 个月90%42.6%

　　奥法木单抗8.1 个月81%4.1%

　　由此可见：伊布替尼治疗慢性白血病效果显著。

　　2. 2016年美国血液学年会(ASH)报道的一项2期研究结果。该实验纳入63例组织学确诊为边缘区淋巴瘤的患者，这些患者先前至少接受过1种方案的治疗，其中也包括抗CD20单克隆抗体。所有患者接受了每日一次的伊布替尼560mg治疗。结果显示：总缓解率为46%，中位缓解时间为4.5个月，完全缓解率为3.2% ，部分缓解率为42.9%。 该项试验证明了伊布替尼在边缘区淋巴瘤方面的治疗效果。

　　3.一项开放、多中心、无对照组的临床实验，纳入曾接受至少一次治疗的套细胞淋巴瘤患者，给予伊布替尼560mg/d，直至疾病进展或不能耐受药物的不良反应。结果显示：总缓解率为65.8%，完全缓解率为17.1%，部分缓解率为48.6%，中位缓解时间为17.5个月。由此可见，伊布替尼治疗套细胞瘤效果明显。

　　副作用及处理方式

　　1. 轻度不良反应

　　(1)出血：监测出血和管理，发生严重贫血时，可适量输注成分血。

　　(2)胃肠道反应：为最常见的副作用，可出现如呕吐，恶心，腹泻等。腹泻可遵医嘱口服必奇或易蒙停片剂。必要时可采取静脉营养支持处理。恶心呕吐可进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。

　　(3)高血压：监测血压，严重可服用沙坦类、普利类降压药。

　　2. 严重不良反应：

　　(1)第二原发性恶性肿瘤：出现其他恶性肿瘤发生的患者，包括皮肤癌和其他癌症。紧急对其进行相应的抗肿瘤治疗。

　　(2)肿瘤裂解综合症(TLS)：评估基线风险并采取预防措施。

　　监控和处理TLS，纠正电解质酸碱平衡紊乱。

　　耐药处理与联合治疗

　　耐药处理：

　　伊布替尼产生耐药的机制与其共价结合的半胱氨酸残基突变有关，PLCγ2 位点的 R665W 基因和 L845F 基因突变导致下游信号通路的激活可能也是伊布替尼耐药机制之一。大多数原发 / 继发伊布替尼耐药患者预后差。研究者目前还没有发现哪种治疗方式可以改善这些患者预后。将来也需要更多的研究来阐明伊布替尼耐药机制及伊布替尼治疗失败后采取何种治疗方式可以使患者受益。

　　联合治疗：

　　伊布替尼联合利妥昔单抗用于复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗。结果显示：在20位可评估反应性的患者中，11位患者获得完全缓解(CR)，7位患者获得部分缓解(PR)，总体反应率达90%。可见伊布替尼联合利妥昔单抗治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤可获得一定疗效，且可耐受。

　　小结

　　伊布替尼通过对布鲁顿酪氨酸激酶的不可逆抑制机制发挥疗效,其被认为是迄今为止治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破。并且伊布替尼的适应症广泛，未来有广泛的应用前景。其耐药机制以及耐药后如何治疗的相关实验也在火热开展中，相信在未来它会发挥更大的作用，为癌症患者带来更多福音。