伊布替尼治疗 CLL 的耐药机制是什么？

　　自BTK抑制剂伊布替尼获批上市以来，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗发生了巨大改变，不管是复发CLL、初治CLL，还是高危CLL，伊布替尼均显示出良好疗效，但同时也带来伊布替尼耐药这一问题。来自美国的Woyach教授在BLOOD杂志上就伊布替尼耐药的检测和治疗进行了讨论。

　　伊布替尼是一种小分子 BTK(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够与 BTK 活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。伊布替尼在 BCR 信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号，介导 B 细胞的迁移、趋化、粘附。研究表明，伊布替尼能够抑制恶性 B 细胞的增殖、生存。

　　既往的研究结果表明伊布替尼对复发难治的 CLL 患者有效，至少接受过一项治疗的 CLL 患者经伊布替尼治疗后，部分缓解率为 71%;在部分缓解的患者中，15%-20% 有持久性的淋巴细胞增多。随访 26 个月，用伊布替尼的患者无疾病生存率大约在 75%，很少复发。

　　随着伊布替尼较广泛的使用，其耐药性也逐渐增加。因此，了解伊布替尼的耐药机制至关重要，这将为伊布替尼治疗失败后的挽救治疗提供理论基础。同时，对于了解接受伊布替尼治疗出现持续性淋巴细胞增多的患者是否存在类似的耐药机制也有帮助，因为这将影响患者以后的治疗选择。但是由于有越来越多患者开始用伊布替尼开始治疗，了解其耐药的机制非常重要，这可为以后提高更好的挽救治疗措施。此外，淋巴细胞的持续增多是否有同样的机制可以影响治疗选择。

　　血液系统肿瘤中，大家对伊马替尼一定不陌生，它主要用于治疗费城染色体(BCR-ABL)阳性的慢性粒细胞白血病。对于慢性粒细胞白血病，酪氨酸激酶 ABL 活化可导致异常细胞的过度增殖和白细胞计数高，伊马替尼可与酪氨酸激酶活性位点结合，并阻止其活动。伊马替尼出现耐药的最常见机制就是酪氨酸激酶 ABL 活性位点的点突变，到目前为止，研究人员至少发现了 100 多个突变位点，最常见的为 T315I 位点突变。

　　伊布替尼作为 BTK 抑制剂，其产生耐药的机制是否与伊马替尼类似?是否在 BTK 激酶中同样存在突变位点?到目前为止还不清楚。但伊布替尼与 BTK 活性中心的 C481 位点共价结合是不可逆的，这一点与伊马替尼不同。由于克隆演变在 CLL 中较常见，伊布替尼产生耐药的一种可能解释为其可激活下游的 B 细胞信号传导通路或其他信号通路。

　　研究人员对 6 例接受伊布替尼治疗的 CLL 患者进行了全外显子基因测序，测序的时间分别为开始治疗时和复发;然后分别对突变位点进行功能分析。同时，研究人员对 9 例产生耐药的持久性淋巴细胞增多患者进行 Ion Torrent 测序。其中，5 例患者出现了半胱氨酸 - 丝氨酸突变，2 例患者出现 PLCγ2 位点的突变。功能性分析发现，BTK 激酶活化位点的 C481S 点突变可使伊布替尼的共价结合变成可逆的。PLCγ2 位点的 R665W 基因和 L845F 基因突变可产生获得性功能突变，提高自主 B 细胞受体活性。而上述突变并未出现在那 6 例接受伊布替尼治疗 CLL 的患者中。

　　该研究结果表明，伊布替尼产生耐药的机制与其共价结合的半胱氨酸残基突变有关，PLCγ2 位点的 R665W 基因和 L845F 基因突变导致下游信号通路的激活可能也是伊布替尼耐药机制之一。该研究同样也强调了 B 细胞受体信号通路在伊布替尼治疗 CLL 中的作用。

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