研究发现与CLL中伊布替尼耐药相关的获得性突变

　　伊布替尼(Imbruvica)改变了慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗范式; 然而，一些患者在接受BTK抑制剂后复发并且经历疾病快速进展。

　　在最近的一项研究中，俄亥俄州立大学综合癌症中心(OSUCCC)的研究人员检查了BTK和PLCG2的获得性突变，这些突变导致对伊布替尼的耐药性，并确定了与伊布替尼耐药相关的危险因素。

　　“我们发现某些基线特征与伊布替尼的进展风险独立相关。对于CLL进展，那些包括复杂的核型，存在del(17)(p13.1)，年龄小于65，“首席研究员，医学博士Jennifer A. Woyach在接受采访时说。OncLive。

　　Woyach认为有机会早期干预可能对伊布替尼耐药的患者。

　　“当患者确实发生这些突变时，他们会复发并希望通过及早发现它们，可能有机会进行干预，”OSUCCC副教授Woyach说。

　　Woyach及其同事的研究将308名入选OSUCCC的患者纳入了4项机构审查委员会批准的伊布替尼对CLL患者的顺序试验。在3项试验中，有237名患者接受单药伊布替尼治疗，其余71名患者接受伊布替尼联合奥法木单抗(Arzerra)治疗。

　　从治疗的第一个日期到研究外的日期测量停止治疗的时间。转化和CLL进展是与停止伊布替尼治疗最强烈相关的变量。停药的另一个原因包括严重的毒性。

　　总体而言，患者的中位数为3个先前的治疗，其中8个患者，均为65岁或以上，没有先前的治疗方法。中位随访时间为3。4年，136名患者(44%)仍在接受治疗，14名患者(4.5%)接受了其他地方的移植或治疗，158名患者(51%)已停用伊布替尼，其中位停药时间中位数是98天。除转换或CLL进展以外的其他不利原因导致的中止往往在3年后达到稳定水平。对于转化患者，停药的中位生存时间为3.9个月，对于CLL进展的患者为22.7个月。

　　在停用伊布替尼的158名患者中，83名患者(52.5%)因疾病进展而停药，其余75​​名患者(24%)因不良事件而停药。其中31例患者接受感染，21例患者在30天内死亡。对于致命感染的患者，12例患有肺炎，7例患有未明确的败血症，2例患有假单胞菌菌血症。

　　转化倾向于在治疗的前2年内发生，而CLL进展倾向于在晚期发生，估计1年时CLL进展的累积发生率为0.7%，在4年时增加至估计的19.1%。

　　基线时的复杂核型是与转化风险最强烈相关的变量，下一个最强的变量是MYC异常，但没有达到统计学意义。基线时的复杂核型，荧光原位杂交(del [17] [p13.1])和年龄小于56岁与CLL进展的风险独立相关。

　　对于年龄超过65岁但没有复杂核型或del(17)的患者，CLL进展的风险较低(第13页)。估计4年的进展累积发生率为44%。

　　有46名患有进行性CLL的患者，其复发样本可通过Life Technologies的Ion Torrent Platform进行深度测序。在这些患者中，40名(87%)患有BTK和/或突变PLCG2在临床复发时。31名患者单独使用BTK C481,3名患者单独使用PLCG2，6名患者BTK和PLCG2均有突变。

　　变异等位基因频率是变化的，并且通常与外周血中疾病进展的存在相关，主要与淋巴结复发相关。有7名患者的变异等位基因频率低于10%。在7名患者中，除1名患者外，其他所有患者仅在淋巴结中有疾病进展，外周血中淋巴细胞计数较低。

　　对于分析了BTK和PLCG2突变的20名患者，2名患者偶然发现复发，1名患者通过骨髓活检，4名患者单独增加淋巴细胞增多，8名患者仅通过淋巴结肿大，以及淋巴细胞增多和扩大5名患者的节点。

　　8名患者经历了临床复发，并且所有8名患者在复发前都具有BTK C481S突变并且克隆扩增。在另外8名患者中，检测到大于1%等位基因频率的BTK C481S突变。7名患者通过流式细胞术在外周血中增加了循环CLL细胞，并且所有患者都具有抗性克隆的扩增。在这7名患者中，4名患者的淋巴结大小增加，但尚未达到临床复发的标准。BTK C481S克隆患者没有早期进展迹象。

　　“我们可以在临床进展前平均检测到这些突变9.3个月。我认为这是一个非常重要的部分，因为如果我们之间有这么长的时间，我们称之为分子进展和临床进展，那么我们可能真的可以做一些事情，比如给伊布替尼添加另一种药物，“ Woyach说。

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