伊布替尼在慢性白血病中耐药的机制

　　基本情况

　　1. 药物名：

　　药物商品名: Imbruvica

　　药物通用名: 伊布替尼

　　药物中文名: 伊布替尼

　　· 伊布替尼是一种新的高效慢性淋巴细胞白血病(CLL)药物，这种血液癌症每年影响15,700人，无法治愈。

　　· 在某些人中，CLL对伊布替尼具有抗药性，使药物无效。

　　· 该研究描述了CLL中伊布替尼耐药的两种机制。

　　· 研究结果可能导致预防或逆转这种抵抗的策略。

　　一项新的研究发现服用伊布替尼的患者有何抵抗力，这是一种治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的新型高效药物。

　　该研究发表在新英格兰医学杂志上，由俄亥俄州立大学综合癌症中心--Arthur G. James癌症医院和Richard J. Solove研究所(OSUCCC-James)的研究人员领导。它确定了导致CLL患者对伊布替尼耐药的基因突变。

　　这些突变的知识是开发可能预防或治疗伊布替尼耐药CLL的药物或药物组合的第一步，重要的是，我们在使用伊布替尼之前没有看到患者的这些突变，伊布替尼(Imbruvica)通过与称为Bruton酪氨酸激酶(BTK)的蛋白质永久结合而起作用，该蛋白质是CLL细胞生长和增殖所需的分子。BTK是蛋白质链中的一种，其将来自CLL细胞表面的生长信号传递至细胞核中的基因。通过阻断BTK，伊布替尼停止这些生长信号的流动，并且CLL细胞死亡。

　　然而，研究人员发现，CLL细胞可以在BTK中发生突变，削弱了伊布替尼与蛋白质结合的能力。这使得药物不能阻止BTK的作用。研究人员还发现了一种蛋白质中的两种突变，这种突变来自信号通路中的BTK。即使当BTK被阻断时，这些突变也允许生长信号通过该途径，使得伊布替尼无效。

　　临床试验表明，伊布替尼是一种高效的CLL药物，它几乎没有引起严重的副作用。复发性CLL患者总体缓解率为71%，另有15-20%患者获得部分缓解。估计26个月无进展生存率为75%。

　　“在这一点上，服用伊布替尼的患者很少复发，”第一作者，血液学部助理教授，医学博士 - 詹姆斯研究员Jennifer Woyach博士说。“但随着越来越多的患者使用这种药物，了解耐药性如何发生变得更为重要，并为需要它们的患者提供有效的替代疗法。而且，随着其他不可逆激酶抑制剂被开发用于癌症中的关键信号通路，重要的是了解这是否是一种普遍的抵抗模式，“她说

　　在这项研究中，检查了6名患有伊布替尼耐药的CLL患者的样本。在处理开始之前和产生抗性之后获得样品。主要技术发现包括：

　　· 伊布替尼的耐药性至少部分是由于伊布替尼结合位点的BTK中的半胱氨酸 - 丝氨酸突变和称为PLCγ2的蛋白质的突变;

　　· 淋巴细胞增多症患者，即血液中淋巴细胞数量的增加，没有证据表明有抗性突变;

　　· 对于表现出更大基因组不稳定性的CLL病例，例如染色体17和11缺失的病例，复发风险可能最大。

　　“总的来说，我们的研究结果强调了这一途径在伊布替尼在CLL中的作用机制中的重要性，”Byrd说道。

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