inclisiran降低胆固醇疗效如何?

　　目前，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)正在对inclisiran的上市申请进行审查，该药用于接受最大耐受量降脂疗法但LDL-C水平仍然升高的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)成人患者。如果获得批准，inclisiran将成为siRNA类别中第一个也是唯一一个降胆固醇药物。

　　inclisiran是第一个用于调血脂的小分子干扰RNA药物,给药方式为皮下注射,能特异性抑制肝细胞内的前蛋白转化酶枯草菌素9的合成,从而导致低密度脂蛋白-胆固醇水平显著下降,有良好的安全性和耐受性,适用于家族性高胆固醇血症患者和他汀类药物治疗效果不佳的患者。

　　2020年3月29日讯 /生物谷BIOON/ --诺华(Novartis)公布评估首创小干扰RNA(siRNA)降胆固醇药物inclisiran治疗成人高脂血症三项关键III期临床试验汇总数据的预先指定分析结果。这些数据在近日举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会(ACC.20/WCC Virtual)虚拟会议上公布。ORION-9、-10、-11三项试验的汇总分析显示：在17个月治疗期间，与其他降脂疗法(LLT)联合应用时，与安慰剂相比，inclisiran持久、强效地将LDL-C水平降低51%。汇总数据的预先指定分析与最近发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的每一项III期试验结果的疗效和安全性结果一致。

　　此外，使用三项试验的安全性报告进行的预先指定的探索性分析表明，inclisiran与安慰剂相比主要不良心血管事件(MACE)更少(分别为7.1%和9.4%)。inclisiran组和安慰剂组的总体安全性和耐受性基本相似。虽然这些初步观察是基于较少的事件，但它们与LDL-C降低的一般概念是一致的，这被认为会降低未来心血管事件的风险。这项数据进一步支持了目前正在进行的III期ORION-4试验，该试验旨在美国和英国的150个临床中心招募多达15000例患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)且无法达到LDL-C目标的患者。该试验预计2024年完成，将会带来更多关于inclisran对心血管结局影响的信息。

　　ORION-10首席调查员、梅奥诊所心脏病学顾问、医学教授R.Scott Wright表示：“鉴于许多ASCVD患者面临的残余风险，以及单靠口服降脂药物无法实现重要的LDL指标，仍然迫切需要新的和新颖的LDL-C疗法。inclisiran利用人体RNA沉默的自然机制来降低LDL-C。这项汇总分析证实，在这些III期研究中，每年两次inclisiran治疗均能持久有效地降低LDL-C。”

　　汇总分析：inclisiran强效持久降低LDL-C、MACE风险更低

　　汇总分析纳入了ORION-9、-10、-11三项试验的数据。这些试验是多中心、双盲、随机、安慰剂对照、18个月研究，评估了inclisiran治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者(ORION-9研究)、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者(ORION-10研究)、ASCVD或ASCVD风险当量的患者(ORION-11研究)的疗效和安全性。这些研究的主要终点是LDL-C从基线至第17个月的百分比变化、LDL-C从基线至第3个月直至第18个月的时间调整百分比变化。这3项试验均达到了主要终点，结果显示：与安慰剂相比，inclisiran在2剂初始剂量后一年2次皮下注射治疗能持久地、有效地降低LDL-C。3项试验中，inclisiran的安全性与安慰剂相似，耐受性良好。

　　对汇总数据的预先指定分析显示：(1)在治疗第17个月，inclisiran治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平降低51%;(2)从治疗第3个月至第18个月，inclisiran治疗组经时间调整的安慰剂校正后的LDL-C水平降低51%。在预先指定的探索性分析中，inclisiran治疗组与安慰剂组相比主要不良心血管事件(MACE)显著降低(7.1% vs 9.4%)，MACE包括：非致死性心肌梗塞(5.2% vs 7.8%)、中风(0.9% vs 1.0%)、心血管死亡(0.9% vs 0.8%)、复苏的心脏骤停复(0.9% vs 0.8%)。inclisran组和安慰剂组的总体安全性和耐受性基本相似。两组间的不良结果无差异。

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