经证实 瑞格非尼能高效治疗结直肠癌

　　 各种酪氨酸激酶受体即血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)及其配体，已被证明在肿瘤的信号通路中发挥重要作用。生长和血管供应。抑制VEGF信号传导或VEGFR拮抗剂的抗体的开发已证明在对经典抗癌剂具有抗性的情况下有效的抗肿瘤作用。人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗联合化疗与晚期实体瘤患者的生存率增加有关，这些患者最常见的是结肠癌。

　　Regorafenib(BAY 73-4506)是一种口服活性二苯基脲多激酶抑制剂，由Bayer开发，靶向血管生成，致癌和基质成分。该口服药物的各种分子靶点是C-RAF，BRAF和VEGFR-1,2和3.抗肿瘤活性是由抑制VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3介导的，后者是血管生成成分，酪氨酸蛋白激酶受体(TIE-2)原癌基因c-Kit，酪氨酸蛋白激酶受体(RET)，原癌基因RAF-1，BRAF和p38丝裂原活化蛋白(MAP)激酶，它们是致癌成分和基本FGFR- 1和PDGFR-b构成基质成分。Regorafenib似乎在药理学上更有效，因为苯环中存在氟原子，而结构相似的索拉非尼具有更广泛的抗血管生成特性，如许多所示体外生化研究。此外，MAP激酶p38的抑制尤其是瑞格非尼的独特特征。

　　在I期临床研究中，安全性，药代动力学，药效学和肿瘤反应，瑞格非尼在晚期实体瘤患者中给药21天，休息7天。对于22名患者，口服给药剂量为10-120mg /天。它以60mg /天的剂量耐受良好，但剂量为120mg /天，确定了剂量限制性毒性，如发热，手足皮肤反应，白细胞减少和疲劳。

　　剂量递增研究在总共53名患有晚期实体瘤和进行性疾病(PD)的患者中进行，每天口服一次瑞格非尼至220mg。最常见的与药物相关的不良事件(AEs)是声音嘶哑，手足皮肤反应，粘膜炎，腹泻，皮疹，疲劳和高血压。在每个循环的第1天和第21天进行的药代动力学分析显示，在代谢物的情况下，在稳定状态下母体和两种活性代谢物的剂量依赖性增加高达160mg和220mg。根据剂量递增研究的结果，II期研究的推荐剂量为160mg /天，使用治疗方案中的21天/ 7天。

　　在另一项I期剂量递增研究中，对于总共38名患有晚期实体瘤的患者连续不间断地给予该药物，每日口服20-140mg瑞格非尼口服一次，中位治疗持续时间为73天。与药物相关的AE与具有皮肤毒性的中断治疗相当，这是观察到的最常见的剂量限制性毒性。瑞格非尼的稳态暴露从20毫克增加到140毫克。每日连续口服给药的最大耐受剂量为100mg。

　　在第一阶段I剂量递增研究期间，晚期CRC患者发现了客观肿瘤消退。其中瑞格非尼在治疗后7天/ 7天给药，为先前治疗难以治疗的患者(包括贝伐单抗(44%)和西妥昔单抗(59%))提供延长队列的基本原理。

　　最后分析了38名积极进展CRC的患者，接受瑞格非尼治疗的患者，每日一次，剂量分别为60,120,160和220毫克。毒性与剂量递增研究相当。导致剂量减少，中断或停止的治疗相关AE是手足皮肤反应(26%)，疲劳(18%)，血小板减少(8%)和高血压(5%)。在一名患者中观察到部分反应，在21名患者中注意到稳定的疾病，其中15名患者在治疗开始后至少7周具有稳定的疾病，6名患者超过23周。药效学血浆生物标志物显示在研究期间可溶性VEGFR-2减少和钆 - 二亚乙基三胺五乙酸摄取减少。可评估患者的结果显示，在重度预治疗的转移性CRC(mCRC)中使用瑞格非尼具有良好的临床反应。该数据提供了评估瑞格非尼治疗mCRC患者的理论基础，所述患者在III期临床试验中的标准疗法后已经进展。

　　在另一项1期研究中，评估了在CRC患者中顺序给予瑞格非尼与FOLFOX或FOLFIRI方案的组合。在这项研究中，共有45名FOLFOX组(n = 25)和FOLFIRI组(n= 20)参加了。Regorafenib与这种组合对铂和5-氟尿嘧啶的药代动力学没有显着影响，但SN-38(伊立替康的活性代谢产物)的暴露增加了32%。在分析结果后，作者得出结论，当依次给予标准化疗时，瑞格非尼在一线和二线CRC患者中表现出可接受的耐受性和有希望的活性。

　　在国际III期随机2：1，双盲，安慰剂对照试验(研究14387)中，招募了760名先前接受过治疗的mCRC患者，患者接受了铂类化合物，抗代谢物和基于伊立替康的化疗以及针对VEGF的单克隆抗体bevacizumab的治疗。其中一名患有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(K-RAS)野生型肿瘤的患者接受了抗表皮生长因子受体治疗，抗体帕尼单抗或小分子肽西妥昔单抗。在regorafenib臂，患者接受160mg的每日regorafenib一次口服为1 日每个28天周期21天，提供最好的支持治疗。在对照组中，给出了具有最佳支持治疗的匹配安慰剂。主要终点是总生存期和无进展生存期。在随机分配到瑞格非尼组的患者中观察到终点总生存期的统计学显着性延长，风险比(HR)为0.77,95%置信区间(CI)：0.64-0.94; P = 0.0102。在安慰剂组中，regorafenib的中位生存时间为6.4个月(95%CI：5.8,7.3)，而5.0个月(95%CI：4.4,5.8)。无进展生存期也显示出统计学显着性(HR 0.49 [95%CI：0.42-0.58]; P.<0.0001)。瑞格非尼组的中位无进展生存期为2.0个月(95%CI：1.9-2.3)，安慰剂组为1.7个月(95%CI：1.7-1.8)。瑞格非尼组中的5名患者(1%)和安慰剂组中的1名患者(0.4%)经历了部分反应。

　　本研究中的安全人群包括500名患者和253名安慰剂组患者的regarofenib组。接受瑞格非尼治疗的患者中最常见的不良药物反应(至少30%的患者)是在I期临床研究中获得的类似副作用，如手足皮肤反应，皮疹，粘膜炎，疲劳，腹泻。接受瑞格非尼治疗的患者中最严重的药物不良反应是肝毒性，穿孔和出血。因此，瑞格列尼被批准用黑盒装警告肝毒性风险。该试验的剂量为160 mg口服，每日一次，该剂量为mCRC推荐剂量，含4片40 mg片剂。

　　瑞格非尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成活性。Regorafenib最近于2013年2月25日被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期胃肠道间质瘤患者，以及治疗转移性结直肠癌患者疾病进展或对甲磺酸伊马替尼和舒尼替尼治疗不耐受。口服瑞格非尼显示出高水平的疗效和可接受的耐受性，每日160mg，持续3周，然后按计划进行1周; 可能会对连续的时间表感兴趣。高血压，粘膜炎，手足皮肤反应，腹泻和虚弱是最常见的副作用。无论这些令人鼓舞的结果如何，都在等待研究调查，辅助和新辅助治疗，以及使用瑞格非尼联合化疗或其他靶向治疗的试验。在其他肿瘤类型中研究瑞格非尼的临床试验正在进行中。
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