肺癌药对于ROS1F2004V突变后劳拉替尼的作用

　　在大脑和骨骼发展时，使用商业下一代测序测定法通过循环无细胞DNA测试检测到继发性ROS1F2004V突变。除了CD74-ROS1融合和F2004V二级突变，在ROS1激酶结构域或其他基因中未检测到其他突变。当时，该患者已从STARTRK-1研究中撤出，并开始使用布加替尼进行治疗，布加替尼是一种经批准可通过ALK融合物治疗肺癌的化合物，而且还具有对ROS1的活性，带有F2004L的CD74-ROS1体外治疗。该患者还接受了一些胸椎进展性病变的放射治疗。不幸的是，后续扫描显示脑部疾病和几个骨性疾病部位疾病进展。

　　尽管据我们所知，ROS之前尚未在患者中描述，但它类似于神经母细胞瘤患者中描述的ALK F1174L突变，并赋予Ba / F3细胞悖论性凋亡，这是由于通过ROS1和p38MAPK引起的过量致癌信号.此外，ALK阳性肺癌中对劳拉替尼具有抗药性也描述了继发性F1174V突变。相反，表达ROS1的Ba / F3细胞在低剂量ROS1抑制剂的存在下存活。然而，这种情况下的患者报告对布加替尼的撤药没有反应，并且脑转移产生了症状，即头痛。脑部疾病负担不适合立体定向消融放射治疗，为避免全脑放射治疗，已决定让该患者参加另一种具有ROS1活性的TKI洛拉替尼的临床试验。 劳拉替尼在大脑和全身性疾病部位引起了剧烈反应，这在影像学研究的首次疾病评估中很明显。在患者继续接受氯雷替尼治疗的6个月后，疾病仍处于控制状态。

　　在所介绍的病例中，我们描述了在接受恩替替尼治疗后进展为ROS1融合阳性的肺腺癌患者中的ROS1F2004V突变。该突变以及F2075C可能是对卡博替尼(一种具有ROS1活性的体外多激酶抑制剂)耐药的可能机制。尽管该研究的患者未接受卡博替尼，但F2004V可能是继发于卡博替尼的第二耐药机制恩替替尼对ROS1的抑制作用。在这项工作中，Ogura等通过暴露于已知的诱变剂N-乙基-N-亚硝基脲，建立了表达CD74-ROS1和对卡博替尼的抗性的Ba / F3细胞。有趣的是，耐药细胞系对TKI上瘾，因为它们需要低剂量卡博替尼的存在才能存活。 TKI的退出诱导了凋亡，这是由过量的ROS1信号驱动的。尽管有这些实验数据，但在退出布加替尼时我们并未观察到患者的临床反应。鉴于仅在临床前模型中提出了“ TKI上瘾”的概念，除非有其他临床验证，否则不建议使用TKI戒断的方法。