劳拉替尼效果分析

　　在未经治疗的IV期ROS1阳性NSCLC中通常会发现脑转移，在回顾性研究中其发生率在19.4%至36%之间。此外，在一项研究中，中枢神经系统是克唑替尼上常见的疾病进展点，而且通常是其发病的第一个部位。 劳拉替尼是下一代有效的ROS1 / ALK / pan-TRK抑制剂，已于2019年获批准用于晚期ROS1重组NSCLC的晚期治疗。它穿透血脑屏障的能力使其对那些颅内转移瘤-包括我们的病例II。恩替替尼在实体瘤中的安全性和临床活性已在三个前瞻性试验中进行了评估：STARTRK(对靶受体激酶有反应的肿瘤改变研究)。 STARTRK-1是一项跨国的I期剂量递增试验，招募了来自美国，西班牙和韩国的患者，而ALKA-372-001也是仅在意大利进行的I期剂量递增试验。 STARTRK-2是一项全球II期篮子试验，在15个国家/地区进行评估，每天一次口服600毫克恩替替尼。

　　到目前为止，有关恩替替尼的最权威的证据来自这些I和II期临床试验中对ROS1融合阳性患者的预先确定的综合分析。仅在未进行过TKI的局部晚期或转移性疾病患者中进行了这项功效分析。要求患者的ECOG表现为0–2，接受至少600 mg(一剂)恩替替尼，并至少随访12个月。该汇总分析的共同主要终点是通过盲法独立中央评价评估的ORR和DoR。纳入53例患者，ORR为77%(95%CI，64%至88%)，分别在三(6%)和38(72%)例患者中观察到完全和部分缓解。在亚组分析中，ROS1融合伴侣(即CD74与非CD74)对恩替替尼的反应没有影响。

　　反应持久，DoR中位数为24.6个月(95%CI，11.4至34.8个月)。在报告时，中位PFS和OS的次要终点分别为19.0个月(95%CI，12.2至36.6个月)和未达到(95%CI，15.1个月至未达到)。由于已知该药物具有中枢神经系统渗透性，因此每项独立的中央评价还对20名基线脑转移患者进行了颅内疗效评估。在11名(55%，95%CI，32%至77%)患者中发现了客观的颅内反应，其中有4名(20%)CR。颅内反应中位时间为12.9个月(95%CI，未达到5.6个月)，中位PFS为7.7个月(95%CI，3.8至19.3个月)。此外，尚未达到整个人群中枢神经系统进展的中位时间(95%CI，未达到15.1个月)。

　　安全性分析数据集的定义更为广泛，包括那些先前接受过以ROS1为靶向的TKI的患者以及随访时间少于12个月的患者。在134位患者的安全性评估人群中，分别有1-2级和3-4级CTCAE TRAE发生率分别为59%和34%。最常见的不良事件是消化不良，头晕，胃肠道不适，疲劳，体重增加(与食欲亢进有关)和感觉异常。 TRAEs导致七名(5%)患者停止治疗，而未报告与治疗相关的死亡。在11%的患者中发现了严重的TRAE，最常见的是神经系统和心脏疾病。恩替替尼引起的与食欲调节和神经系统有关的不良反应归因于TRK抑制。这些数据共同支持恩替替尼的全身和颅内疗效，并具有可控的不良事件特征。