伊布替尼治疗慢性白血病和淋巴瘤疗效如何？

伊布替尼是一种用于B细胞恶性肿瘤的口服小分子药物。它通过与Bruton的酪氨酸激酶结合并通过B细胞受体和细胞因子受体途径阻断信号传导起作用。这抑制了B细胞的增殖。
伊布替尼（Ibrutinib）已注册以下适应症：

1. 17p缺失患者慢性淋巴细胞白血病的第一线
2. 慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的第二线（至少一次治疗后）
3. 套细胞淋巴瘤的第二行（至少一次治疗后）。

伊布替尼应该每天服用一次。推荐的每日剂量为慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤420毫克，套细胞淋巴瘤560毫克。
几项试验评估了伊布替尼的安全性和有效性。一般来说，患者经过大量预处理（2-4次治疗），其中位年龄为66-68岁。服用华法林的患者被排除在外。

慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤

批准的依据是单臂II期试验和使用奥法木单抗的III期临床试验。大多数登记的患者患有慢性淋巴细胞白血病，只有5％患有小淋巴细胞性淋巴瘤。每个试验中大约三分之一的染色体17号异常（17p缺失），这与较差的预后相关。
每天给予患者伊布替尼，直到他们的疾病进展或他们产生不可接受的不良反应。在II期试验中，给予患者420mg或840mg。总体而言，71％的患者对治疗有反应（表1）。这些主要是部分回应。在26个月时，无进展生存率估计为75％，总生存率为83％。
在III期试验中，与奥法木单抗相比，伊布替尼420 mg显着提高了无进展生存率，总生存率和治疗反应率（表1）。在有或没有17p缺失的患者中，伊布替尼的疗效相似。

表1每日伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤中的功效

第二阶段试验	伊布替尼420毫克 （51例患者）	伊布替尼840毫克 （34例患者）
回复率	71％（2个完整和34个部分回复）	71％（24个部分回复）
无进展生存期估计为26个月	75％
总生存期为26个月	83％

 

第三阶段试验	伊布替尼420 mg  （195例患者）	奥法木单抗§  （196例）
回复率‡	43％（所有部分回复）	4％（所有部分回复）
6个月无进展生存期	88％	65％
无进展生存期的中位数持续时间	未达到（9.4个月）	8.1个月
总生存期为12个月	90％	81％

 评估包括血细胞计数，物理和放射学检查以确定淋巴结，脾脏和肝脏大小，以及骨髓活检以确认完整的反应。 § 静脉注射ofatumumab 300 mg，每周一次，然后每周2000 mg，连续七周，然后每月一次，共16周。

套细胞淋巴瘤

每日伊布替尼560毫克用于套细胞淋巴瘤的批准是基于111例复发或难治性疾病患者的开放标签，不受控制的II期试验。超过三分之二的患者对伊布替尼有反应--23名患者有完全反应，35名患者有部分反应（表2）。反应率似乎与年龄，既往硼替佐米暴露和基线预后无关。估计的中位反应持续时间为17.5个月，估计中位无进展生存期不到14个月。

表2每日伊布替尼在套细胞淋巴瘤中的疗效3

	伊布替尼560毫克 （111例患者）
整体回复率	68％（23个完整回复，52个部分回复）
估计无进展生存期的中位数持续时间	17.5个月
估计中位无进展生存期	13.9个月
估计18个月的总生存期	58％

 通过定期的物理和放射检查（CT和PET扫描）和骨髓活检评估反应。需要PET扫描来确认完整的反应。

不利影响和预防措施

在357名患者的队列中，6％因不良事件（包括感染和硬膜下血肿）而停止治疗。最常见的不良事件是腹泻，肌肉骨骼疼痛，上呼吸道感染，瘀伤，皮疹，恶心，发热，中性粒细胞减少和便秘。至少有20％的患者报告了这些情况。贫血，中性粒细胞减少，肺炎和血小板减少症是最常见的严重不良反应（3级或4级），并且发生在5％或更多的患者中。
总共有26名患者在试验期间死亡。除进行性疾病外，原因包括肺炎（5名患者），败血症（2名患者），继发性恶性肿瘤（2名患者），心脏骤停（1名患者）和低血容量休克（1名患者）。
出血相关的不良事件在伊布替尼中很常见，包括瘀伤和流鼻血，尿液中的血液，胃肠道出血和颅内出血。华法林，鱼油和维生素E不应与伊布替尼同时使用。
心房颤动是伊布替尼的风险，特别是在急性感染期间或有房颤或其他心脏危险因素的人群中。建议定期进行心脏监测。需要口服抗凝药的患者应考虑使用伊布替尼的替代药物。
应该每个月监测血细胞计数，因为可能发生严重的中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。据报道，伊布替尼可引起皮肤癌，因此定期进行皮肤检查非常重要。
在75％的慢性淋巴细胞白血病患者和35％的套细胞淋巴瘤患者中，伊布替尼在治疗开始时引起淋巴细胞计数的短暂增加。淋巴细胞增多症通常与淋巴结和脾脏大小减少同时发生，并且被认为是与进行性疾病无关的药效学效应。偶尔报告白细胞停滞（白细胞聚集），并且可能与循环淋巴细胞的增加有关。它可引起局部低氧血症和出血，可出现头痛，视力模糊，短暂性缺血，脑血管意外和呼吸困难。应密切监测患者，如果发生这种情况，可能需要中断伊布替尼。

药理学和药物相互作用

口服给药后，伊布替尼迅速被吸收，并通过细胞色素P450（CYP）3A4在肝脏中代谢。半衰期为4-6小时，粪便（90％）和尿液（10％）中的代谢物被消除。
应避免共同使用中等或强效的CYP3A4抑制剂，如酮康唑，克拉霉素，红霉素或维拉帕米。如果需要，应将伊布替尼剂量减少至140 mg或中断最长一周。避免葡萄柚和塞维利亚橙子，因为它们可以抑制CYP3A4。
强CYP3A4诱导剂和增加胃pH的药物可降低伊布替尼浓度，不推荐使用。也应该避免圣约翰草。由于伊布替尼在理论上可以抑制肠道P-糖蛋白，因此应该在伊布替尼剂量之前或之后至少6小时服用具有窄治疗指数（例如地高辛）的这种转运蛋白的底物。

结论

伊布替尼为慢性淋巴细胞白血病或套细胞淋巴瘤患者提供了另一种选择，特别是那些在之前治疗后复发的患者。不良反应很常见，有时甚至很严重，因此对这种药物进行患者监测非常重要。
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