布吉他滨（AP26113，Brigatinib）使用说明丨非小细胞肺癌患者靶向药用药指南系列

　　导读

　　随着对肺癌驱动基因的深入研究，特别是在肺腺癌中的进展，非小细胞肺癌的治疗已进入到个体化靶向诊疗时代。间变性淋巴瘤激酶(ALK)中的激活基因重排最初是在间变性大细胞淋巴瘤患者中发现的，已被证明是非小细胞肺癌和其他癌症的致癌因素。在过去的十年中，新的高效靶向治疗的发展扩大了晚期ALK阳性患者的治疗策略，取得了显著的进步。医康行-海外医疗专家（www.yikangxing.com）

　　药物机制

　　大约5%的NSCLC患者有ALK基因的重排。ALK重排的肿瘤依靠ALK生长和存活且对ALK抑制剂敏感，例如克唑替尼。克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克唑替尼是一种口服型小分子ATP竞争性的ALK抑制剂,占据本该是ATP结合的位置从而抑制ALK融合基因,达到抑制肿瘤细胞生长的效果。

　　克唑替尼用法用量

　　克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。

　　胶囊应整粒吞服，与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6 小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

　　克唑替尼与布吉他滨

　　虽然克唑替尼显著改善了非小细胞肺癌患者的生存，但不幸的是,目前几乎所有针对ALK或EGFR基因突变的初始靶向治疗都会不可避免地出现耐药问题，大部分在12个月内由于耐药性的产生而复发。这种耐药性是治疗上的一个挑战,导致了第二代ALK抑制剂的发展，包括布吉他滨。

　　布吉他滨刚好克服了ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性。它是一种酪氨酸酶抑制剂,具有抗多种激酶(包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3)以及表面生长因子受体(EGFR)缺失和点突变的活性。在体外布吉他滨对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。2017年4月28日，布吉他滨已在美国获得加速批准可用于治疗。

　　布吉他滨用法用量

　　口服90mg，一日一次，从每天90mg的起始剂量开始服用，连续服用7天;

　　如果没有出现严重的副作用或者不耐受，7日后剂量调整为每天180mg，一日一次。

　　若因不良反应以外的其他原因(如漏服或用药后呕吐)导致暂停用药14日或14日以上，重新用药时，应先按一次90mg、一日1次，连用7日，再增至之前耐受的剂量。

　　本药应整片吞服，不得压碎或咀嚼，可与或不与食物同服。

　　布吉他滨治疗期间，要避免进食一些食物，也要避免服用可能会产生相互作用的一些药物。包括：葡萄柚，葡萄柚汁，酮康唑，利福平，苯妥英，圣约翰草和激素节育药物等。

　　不良反应与处理方法

　　布吉他滨导致的副作用相对也轻一些，有如下：

　　1. 恶心(40%)，呕吐(23%)，腹泻(38%)，便秘(15%)，食欲下降(15%)：发生率33%，平时可多注意饮食清淡，少食多餐。如症状严重需用药物缓解。

　　2. 疲劳(36%)，头痛(27%)，发热(6.4%)，咳嗽(34%)

　　3. 肌肉痛，关节痛(14%)

　　4. 高血糖(49%)：患者出现新的高血糖症或原有病症恶化。若患者有糖尿病或葡萄糖不耐受，应用胰岛素治疗。开始治疗前应评估空腹血糖，其后需定期检测血糖。医康行-海外医疗专家（www.yikangxing.com）

　　5. 高血压：约21%患者出现，治疗前需严格控制血压，治疗期间应检测血压。

　　6. 心动过缓：约7.6%患者出现。治疗期间应监测心率和血压。如不能避免与可治心动过缓药同服，更频繁地监测患者的心率和血压。

　　7. 间质性肺病(ILD)/肺炎：发生率9.1%。症状发生于开始治疗的前7天，停止服药，直至恢复，在低一级的剂量恢复服药，仍怀疑是ILDD或肺炎，剂量不递增;若新症状发生于治疗7天后，停止服药直至恢复至基线，如怀疑是ILD或肺炎,在下一剂量恢复服药,否则在同一剂量恢复服药。如果病情反复发作，则应永久终止服用此药。

　　8. 视力障碍：包括视力模糊、复视和视力减退。发生率约10%。治疗期间建议患者注意视力变化，如有症状即报告给医生。

　　联合用药

　　非小细胞肺癌也会由表皮生长因子受体(EGFR)突变引起，EGFR突变的非小细胞肺癌可以被EGFR抑制剂有效治疗。Osimertinib(又名奥希替尼，AZD9291)是第三代肺癌靶向药，可以克服T790M突变导致的对第一代EGFR抑制剂的耐药。然而，随着时间的推移，服用奥希替尼的患者也会再次产生耐药，原因包括C797S突变，活化突变(三重突变)等。有研究表明布吉他滨可抑制该突变从而提高疗效。所以布吉他滨与EGFR抗体的联合治疗是克服因突变导致的耐药性的最佳选择。医康行-海外医疗专家（www.yikangxing.com）