伊布替尼（Imbruvica）硬胶囊
1.药品名称
通用名：Ibrutinib（依鲁替尼）
商品名：Imbruvica（伊布替尼）
2.定性和定量组成
每个硬胶囊含有140毫克依鲁替尼。
有关辅料的完整列表，请参阅第6.1节。
3.药物形式
硬胶囊（胶囊）。
白色不透明的硬胶囊，长22毫米，黑色墨水标有“ibr 140毫克”。
4.临床细节
4.1治疗适应症
IMBRUVICA作为单一药剂适用于治疗患有复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。
IMBRUVICA作为单一药剂适用于治疗先前未治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的成年患者（见5.1节）。
IMBRUVICA作为单一药剂或与苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）组合用于治疗已接受至少一种先前疗法的CLL成年患者。
IMBRUVICA作为单一药物适用于治疗已接受过至少一种先前治疗的Waldenström巨球蛋白血症（WM）的成年患者，或适用于不适合化疗免疫治疗的患者的一线治疗。
4.2术语和管理方法
用这种药品进行治疗应该由有经验的抗癌药物使用经验的医生发起和监督。
剂量学
MCL
用于治疗MCL的推荐剂量是每天一次560mg（四粒胶囊）。
CLL和WM
CLL治疗的推荐剂量，无论是单一药物还是联合用药，每日一次420毫克（三粒胶囊）（有关联合方案的详情，请参阅第5.1节）。
治疗WM的推荐剂量为每天一次420毫克（三粒胶囊）。
治疗应持续至疾病进展或患者不再耐受。
剂量调整
中度和强度的CYP3A4抑制剂可增加依鲁替尼的暴露（见4.4和4.5节）。
当与中度CYP3A4抑制剂同时使用时，依鲁替尼的剂量应减少至每天一次280毫克（两粒胶囊）。
依鲁替尼的剂量应减少至每日一次140毫克（一粒胶囊），或与强CYP3A4抑制剂同时使用时停用最多7天。
对于任何新发病或恶化的≥3级非血液学毒性，3级或更高的中性粒细胞减少伴感染或发热或4级血液学毒性，应禁止IMBRUVICA治疗。一旦毒性症状已经解决至1级或基线（恢复），可以在起始剂量下重新开始IMBRUVICA治疗。如果再次出现毒性，每日一次剂量应减少一粒胶囊（140毫克）。根据需要可以考虑第二次减少剂量140mg。如果在两次剂量减少后这些毒性持续存在或复发，则停止使用该药品。
推荐剂量修改如下所述：
错过剂量
如果在预定时间没有服用剂量，可以在同一天尽快服用，并在第二天恢复正常时间表。患者不应该服用额外的胶囊来弥补错过的剂量。
特殊人群
老年
老年患者（年龄≥65岁）无需特定剂量调整。
肾功能不全
肾功能不全患者尚未进行特异性临床研究。患有轻度或中度肾功能损害的患者在IMBRUVICA临床研究中进行治疗。轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率大于30 mL / min）患者无需调整剂量。应保持水合作用并定期监测血清肌酐水平。只有当益处超过风险并密切监测患者的毒性迹象时，才能对患有严重肾功能不全（<30 mL / min肌酐清除率）的患者进行IMBRUVICA治疗。严重肾功能不全患者或透析患者没有数据（见5.2节）。
肝功能损害
依鲁替尼在肝脏中代谢。在肝脏损伤研究中，数据显示依鲁替尼暴露增加（见5.2节）。对于轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A级），推荐剂量为每日280毫克（两粒胶囊）。对于中度肝功能不全患者（Child-Pugh B级），推荐剂量为每日140 mg（一粒胶囊）。监测患者的IMBRUVICA毒性迹象，并根据需要遵循剂量调整指导。不建议对患有严重肝功能损害的患者（Child-Pugh C级）给予IMBRUVICA。
严重的心脏病
患有严重心血管疾病的患者被排除在IMBRUVICA临床研究之外。
小儿人口
IMBRUVICA在0至18岁儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有数据可用。
给药方法
IMBRUVICA应每天口服一次，每天大约在同一时间用一杯水。胶囊应全部用水吞服，不应打开，破碎或咀嚼。IMBRUVICA不得与葡萄柚汁或塞维利亚橙子一起服用（参见第4.5节）。
4.3禁忌症
对活性物质或6.1节中列出的任何赋形剂过敏。
在用IMBRUVICA治疗的患者中禁止使用含有圣约翰草的制剂。
4.4特殊警告和使用注意事项
与出血有关的事件
有报道IMBRUVICA治疗的患者出现出血性事件，有无血小板减少症。这些包括轻微的出血事件，如挫伤，鼻出血和瘀点; 和主要的出血事件，一些致命的，包括胃肠道出血，颅内出血和血尿。
如果他们需要华法林或其他维生素K拮抗剂，患者被排除参加IMBRUVICA 2期和3期研究。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与IMBRUVICA同时给药。应避免补充鱼油和维生素E制剂。在需要其他抗凝血剂或抑制血小板功能的药物的患者中使用IMBRUVICA可能会增加出血风险，如果使用抗凝治疗，应特别小心。
IMBRUVICA应在手术前后至少保留3至7天，具体取决于手术类型和出血风险。
出血相关事件的机制尚不完全清楚。尚未研究先天性出血素质的患者。
白细胞停滞
已经报道了用IMBRUVICA治疗的患者的白细胞停滞病例。大量循环淋巴细胞（> 400,000 / mcL）可能会增加风险。考虑暂时持有IMBRUVICA。应密切监测患者。如所示，施用支持性护理，包括水合和/或细胞减少。
感染
在用IMBRUVICA治疗的患者中观察到感染（包括败血症，中性粒细胞减少性败血症，细菌，病毒或真菌感染）。其中一些感染与住院和死亡有关。大多数致命感染患者也有中性粒细胞减少症。应监测患者的发热，中性粒细胞减少和感染，并应按照指示进行适当的抗感染治疗。对于机会性感染风险增加的患者，根据护理标准考虑预防。
在先前或伴随的免疫抑制治疗的背景下使用依鲁替尼后，已报道了进行性多灶性白质脑病（PML）包括致命性病例。对于新的或恶化的神经，认知或行为体征或症状的患者，医生应考虑PML进行鉴别诊断。如果怀疑患有PML，则应进行适当的诊断评估并暂停治疗，直至排除PML。如果存在任何疑问，应考虑转诊给神经科医生和PML的适当诊断措施，包括MRI扫描，最好是对比，JC病毒DNA的脑脊液（CSF）检测和重复神经学评估。
血细胞减少
在用IMBRUVICA治疗的患者中报告了治疗出现的3级或4级血细胞减少（中性粒细胞减少，血小板减少和贫血）。每月监测全血计数。
间质性肺病（ILD）
已经报道了用IMBRUVICA治疗的患者的ILD病例。监测患者的肺部症状，指示ILD。如果出现症状，请中断IMBRUVICA并适当管理ILD。如果症状持续存在，请考虑IMBRUVICA治疗的风险和益处，并遵循剂量调整指南。
心律失常
在用IMBRUVICA治疗的患者中已经报道了心房颤动，心房扑动和室性快速性心律失常的病例。已经报道了心房颤动和心房扑动的病例，特别是在患有心脏病危险因素，高血压，急性感染和先前的心房颤动病史的患者中。定期监测所有患者的心律失常。发生心律失常症状或出现呼吸困难，头晕或晕厥的患者应在临床上进行评估，如果有指示，则进行心电图（ECG）。
对于出现室性快速性心律失常症状和/或症状的患者，应暂时停用IMBRUVICA，并在可能重新开始治疗前进行彻底的临床获益/风险评估。
对于需要抗凝治疗的既往心房颤动患者，应考虑IMBRUVICA的替代治疗方案。对于在IMBRUVICA治疗中发生心房颤动的患者，应对血栓栓塞性疾病的风险进行全面评估。对于高风险且IMBRUVICA替代品不适合的患者，应考虑使用抗凝剂进行严格控制的治疗。
肿瘤溶解综合征
已经报道了IMBRUVICA疗法的肿瘤溶解综合征。具有肿瘤溶解综合征风险的患者是在治疗前具有高肿瘤负荷的患者。密切监测患者并采取适当的预防措施。
非黑色素瘤皮肤癌
在使用IMBRUVICA治疗的患者中，非黑色素瘤皮肤癌的报告频率高于在混合比较随机3期研究中使用比较物治疗的患者。监测患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌。
病毒再激活
在接受IMBRUVICA的患者中报告了乙型肝炎再激活的病例。在开始用IMBRUVICA治疗之前应建立乙型肝炎病毒（HBV）状态。对于HBV感染阳性的患者，建议咨询具有乙型肝炎治疗专业知识的医生。如果患者的乙型肝炎血清学阳性，应在治疗开始前咨询肝病专家，并按照当地医学标准对患者进行监测和管理，以防止乙型肝炎再激活。
药物相互作用
强效或中度CYP3A4抑制剂与IMBRUVICA的共同给药可导致依鲁替尼暴露增加并因此导致更高的毒性风险。相反，共同施用CYP3A4诱导剂可导致IMBRUVICA暴露减少并因此导致缺乏功效的风险。因此，应尽可能避免同时使用IMBRUVICA与强CYP3A4抑制剂和强或中度CYP3A4诱导剂，并且只有当潜在益处明显超过潜在风险时才应考虑共同给药。如果必须使用CYP3A4抑制剂，应密切监测患者的IMBRUVICA毒性迹象（见4.2和4.5节）。如果必须使用CYP3A4诱导剂，请密切监测患者IMBRUVICA缺乏疗效的迹象。
有生育潜力的妇女
有生育能力的女性在服用IMBRUVICA时必须使用高效的避孕方法（见4.6节）。
4.5与其他药品和其他形式的相互作用的相互作用
依鲁替尼主要由细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）代谢。
可能增加依鲁替尼血浆浓度的药物
同时使用IMBRUVICA和强烈或中度抑制CYP3A4的药物可以增加依鲁替尼的暴露，应避免使用强效的CYP3A4抑制剂。
强CYP3A4抑制剂
在18名禁食的健康受试者中共同施用酮康唑（一种非常强的CYP3A4抑制剂），使依鲁替尼的暴露（C max和AUC）分别增加29倍和24倍。使用禁食条件进行的模拟表明，强效CYP3A4抑制剂克拉霉素可使依鲁替尼的AUC增加14倍。对于患有食物的IMBRUVICA的B细胞恶性肿瘤患者，共同给予强CYP3A4抑制剂伏立康唑增加C max6.7倍，AUC 5.7倍。应避免使用CYP3A4的强抑制剂（如酮康唑，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，克拉霉素，泰利霉素，伊曲康唑，奈法唑酮，cobicistat，伏立康唑和泊沙康唑）。如果益处超过风险且必须使用强效CYP3A4抑制剂，则在使用抑制剂期间将IMBRUVICA剂量减少至140 mg（一粒胶囊）或暂时停用IMBRUVICA（7天或更短时间）。密切监测患者的毒性，并根据需要遵循剂量调整指导（见4.2和4.4节）。
中度CYP3A4抑制剂
在患有食物的IMBRUVICA的B细胞恶性肿瘤患者中，共同给予CYP3A4抑制剂红霉素使C max增加3.4倍，AUC增加3.0倍。如果需要中度CYP3A4抑制剂（如氟康唑，红霉素，安普那韦，阿瑞吡坦，阿扎那韦，环丙沙星，克唑替尼，地尔硫卓，福沙那韦，伊马替尼，维拉帕米，胺碘酮和决奈达隆），将IMBRUVICA剂量减少至280 mg（两粒胶囊）持续时间抑制剂的用途。密切监测患者的毒性，并根据需要遵循剂量调整指导（见4.2和4.4节）。
温和的CYP3A4抑制剂
使用禁食条件的模拟表明，温和的CYP3A4抑制剂阿奇霉素和氟伏沙明可使依鲁替尼的AUC增加<2倍。与温和抑制剂组合不需要调整剂量。密切监测患者的毒性，并根据需要遵循剂量调整指导。
在8名健康受试者中共同施用含有CYP3A4抑制剂的葡萄柚汁，使依鲁替尼的暴露（C max和AUC）分别增加约4倍和2倍。在IMBRUVICA治疗期间应避免使用葡萄柚和塞维利亚橙子，因为它们含有中度的CYP3A4抑制剂（见4.2节）。
可降低依鲁替尼血浆浓度的药剂
用CYP3A4诱导剂给予IMBRUVICA可降低依鲁替尼血浆浓度。
在18名禁食健康受试者中共同施用利福平（一种强CYP3A4诱导剂），使依鲁替尼的暴露（C max和AUC）分别降低92％和90％。避免同时使用强或中等CYP3A4诱导剂（如卡马西平，利福平，苯妥英）。含有圣约翰草的制剂在用IMBRUVICA治疗期间是禁忌的，因为疗效可能会降低。考虑具有较少CYP3A4诱导的替代药剂。如果益处超过风险并且必须使用强或中等CYP3A4诱导剂，则密切监测患者的疗效不足（见4.3和4.4节）。轻度诱导剂可与IMBRUVICA同时使用，但应监测患者可能缺乏疗效。
依鲁替尼具有pH依赖性溶解度，在较高pH下具有较低的溶解度。在禁食的健康受试者中观察到较低的C max，在每天一次服用奥美拉唑40mg，持续5天后，给予单次560mg剂量的依鲁替尼（参见5.2节）。没有证据表明较低的C max具有临床意义，并且在关键的临床试验中使用了增加胃pH的药物（例如，质子泵抑制剂）而没有限制。
可能由依鲁替尼改变血浆浓度的药剂
依鲁替尼是体外 P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂。由于没有关于这种相互作用的临床数据，不能排除依鲁替尼在治疗剂量后可以抑制肠道P-gp和BCRP。为了尽量减少胃肠道相互作用的可能性，口服狭窄的治疗范围，P-gp或BCRP底物如地高辛或甲氨蝶呤应在IMBRUVICA之前或之后至少6小时服用。依鲁替尼还可以抑制肝脏中的BCRP并增加经历BCRP介导的肝外流的药物如罗苏伐他汀的暴露。
基于体外数据，依鲁替尼是肠道水平的CYP3A4的弱可逆抑制剂，因此可能增加对肠道CYP3A代谢敏感的CYP3A4底物的暴露。没有关于此交互的临床数据。如果联合给予依鲁替尼与口服治疗范围窄的CYP3A4底物（如双氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，环孢菌素，西罗莫司和他克莫司），应谨慎行事。
基于体外数据，依鲁替尼是一种弱的CYP2B6诱导剂，并且可能具有影响通过组成型雄甾烷受体（CAR）调节的其他酶和转运蛋白的表达的潜力，例如CYP2C9，CYP2C19，UGT1A1和MRP2。临床相关性尚不清楚，但与依鲁替尼共同给药后，可减少CYP2B6底物（如依法韦仑和安非他酮）和共调节酶的暴露。
4.6生育，怀孕和哺乳期
有生育潜力的妇女/女性的避孕
根据动物的发现，IMBRUVICA可能会对孕妇造成胎儿伤害。女性在服用IMBRUVICA时应避免怀孕，并在服用结束后长达3个月。因此，有生育潜力的妇女在服用IMBRUVICA时必须使用高效的避孕措施，并在停止治疗后使用三个月。目前尚不清楚依鲁替尼是否会降低激素避孕药的有效性，因此使用激素避孕药的女性应该增加一种屏障方法。
怀孕
怀孕期间不应使用IMBRUVICA。孕妇使用IMBRUVICA没有数据。对动物的研究表明存在生殖毒性（见5.3节）。
哺乳
目前尚不清楚依鲁替尼或其代谢产物是否在人乳中排泄。不能排除新生儿/婴儿的风险。在用IMBRUVICA治疗期间应停止母乳喂养。
生育能力
在直至最大测试剂量100mg / kg /天（人等效剂量[HED] 16mg / kg /天）的雄性或雌性大鼠中未观察到对生育力或生殖能力的影响（参见5.3节）。没有关于依鲁替尼对生育能力影响的人体数据。
4.7对驾驶和使用机器的能力的影响
一些服用IMBRUVICA的患者报告了疲劳，头晕和虚弱，在评估患者驾驶或操作机器的能力时应予以考虑。
4.8不良影响
安全概况摘要
安全性概况基于来自981名接受IMBRUVICA治疗的患者的三个2期临床研究和4个随机3期研究以及上市后经验的汇总数据。在临床研究中接受MCL治疗的患者每天一次接受560mg IMBRUVICA，在临床研究中接受CLL或WM治疗的患者每天接受一次420mg IMBRUVICA。临床研究中的所有患者均接受IMBRUVICA直至疾病进展或不再耐受。
最常见的不良反应（≥20％）是腹泻，中性粒细胞减少，出血（如瘀伤），肌肉骨骼疼痛，恶心，皮疹和发热。最常见的3/4级不良反应（≥5％）是中性粒细胞减少症，肺炎，血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症。
列表中的不良反应
下面通过系统器官类别和频率分组列出了用依鲁替尼治疗B细胞恶性肿瘤和上市后不良反应的患者的不良反应。频率定义如下：非常常见（≥1/ 10），常见（≥1/ 100到<1/10），不常见（≥1/ 1,000到<1/100），未知（无法从可用的估计）数据）。在每个频率分组中，按照严重性降低的顺序呈现不期望的效果。
所选不良反应的描述
由于不良反应导致停药和减少剂量
在用IMBRUVICA治疗B细胞恶性肿瘤的981名患者中，5％主要由于不良反应而停止治疗。这些包括肺炎，心房颤动和出血。导致剂量减少的不良反应发生在大约6％的患者中。
老年
在用IMBRUVICA治疗的981名患者中，62％是65岁或更大。在接受IMBRUVICA治疗的老年患者中，3级或更高级别的肺炎发生率更高（13％的患者年龄≥65岁，而7％的患者<65岁）。
报告疑似不良反应
在授权药品后报告可疑的不良反应很重要。它允许持续监测药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过以下方式报告任
英国
黄卡计划
网站：www.mhra.gov.uk/yellowcard或在Google Play或Apple App Store中搜索MHRA Yellow Card。
爱尔兰
HPRA药物警戒
Earlsfort Terrace
IRL - 都柏林2
电话：+353 1 6764971
传真：+353 1 6762517
网站：www.hpra.ie
电子邮件：medsafety@hpra.ie
4.9过量
有关IMBRUVICA过量服用效果的数据有限。在1期研究中未达到最大耐受剂量，其中患者接受高达12.5mg / kg /天（1,400mg /天）。在另一项研究中，一名健康受试者接受剂量为1,680毫克的可逆性4级肝酶增加[天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）]。IMBRUVICA没有特定的解毒剂。摄入超过推荐剂量的患者应密切监测并给予适当的支持治疗。
5.药理特性
5.1药效学特性
药物治疗组：抗肿瘤药，蛋白激酶抑制剂，ATC代码：L01XE27。
行动机制
依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的有效小分子抑制剂。依鲁替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸残基（Cys-481）形成共价键，导致BTK酶活性的持续抑制。BTK是Tec激酶家族的成员，是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体途径的重要信号分子。BCR途径涉及几种B细胞恶性肿瘤的发病机理，包括MCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），滤泡性淋巴瘤和CLL。BTK在通过B细胞表面受体的信号传导中的关键作用导致B细胞运输，趋化性和粘附所必需的途径的激活。临床前研究表明，依鲁替尼可有效抑制体内恶性B细胞增殖和存活以及体外细胞迁移和底物粘附。
淋巴细胞增多
在开始治疗后，大约四分之三的CLL患者接受了淋巴细胞计数的可逆增加（即，从基线增加≥50％，绝对计数> 5,000 / mcL），通常与淋巴结病的减少有关。 IMBRUVICA。在用IMBRUVICA治疗的复发或难治性MCL的约三分之一患者中也观察到这种效应。观察到的淋巴细胞增多是一种药效学作用，在没有其他临床发现的情况下不应被视为进行性疾病。在两种疾病类型中，淋巴细胞增多症通常发生在IMBRUVICA治疗的第一个月期间，并且通常在MCL患者的中位数为8.0周，在CLL患者中为14周。循环淋巴细胞数量大幅增加（例如，> 400，
用IMBRUVICA治疗的WM患者未观察到淋巴细胞增多症。
体外 血小板聚集
在体外研究中，依鲁替尼显示出对胶原诱导的血小板聚集的抑制。依鲁替尼未显示使用其他血小板聚集激动剂对血小板聚集的有意义抑制。
对QT / QTc间期和心脏电生理的影响
在安慰剂和阳性对照的随机，双盲彻底QT研究中，评估了依鲁替尼对QTc间期的影响，对20名健康男性和女性受试者进行了评估。在1680mg的超治疗剂量下，依鲁替尼没有将QTc间期延长至任何临床相关程度。对于基线调整的依鲁替尼和安慰剂之间的平均差异，双侧90％CI的最大上限低于10ms。在该相同研究中，观察到QTc间期的浓度依赖性缩短（在超治疗剂量1680mg后，在C max为719ng / mL时，-5.3ms [90％CI：-9.4，-1.1] ）。
临床疗效和安全性
MCL
IMBRUVICA在复发或难治性MCL患者中的安全性和有效性在111名患者的单一开放标签，多中心2期研究（PCYC-1104-CA）中进行评估。中位年龄为68岁（范围：40至84岁），77％为男性，92％为高加索人。东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态为3或更高的患者被排除在研究之外。自诊断以来的中位时间为42个月，之前治疗的中位数为3（范围：1至5次治疗），其中35％使用先前的高剂量化疗，43％使用先前的硼替佐米，24％使用先前的来那度胺，11先前自体或同种异体干细胞移植的％。在基线时，39％的患者体重较大（≥5cm），49％的患者通过简化MCL国际预后指数（MIPI）获得高风险评分，
IMBRUVICA口服给药560mg，每日一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。根据修订的国际工作组（IWG）评估非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准的肿瘤反应。该研究的主要终点是研究者评估的总体反应率（ORR）。对IMBRUVICA的响应如表2所示。
独立评审委员会（IRC）进一步评估疗效数据，显示ORR为69％，完全缓解率（CR）为21％，部分缓解率为48％。IRC估计中位数DOR为19.6个月。
对IMBRUVICA的总体反应与先前的治疗无关，包括硼替佐米和来那度胺或潜在的风险/预后因素，笨重的疾病，性别或年龄。
IMBRUVICA的安全性和有效性在随机3期，开放标签，多中心研究中得到证实，其中包括280名MCL患者，这些患者至少接受过一次治疗（研究MCL3001）。患者以1：1的比例随机分组接受IMBRUVICA口服，560 mg，每日一次，持续21天，或temsirolimus，静脉注射，175 mg，第1天，第8天，第15天，第1天，第8天，第15天，第1天，第8天，第15天21天的周期。双臂治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性。中位年龄为68岁（范围，34; 88岁），74％为男性，87％为高加索人。自诊断以来的中位时间为43个月，之前治疗的中位数为2（范围：1至9次治疗），包括先前高剂量化疗的51％，先前硼替佐米的18％，先前来那度胺的5％，和先前干细胞移植的24％。在基线时，53％的患者体重较大（≥5cm），21％的患者通过简化MIPI获得高风险评分，60％患有结外疾病，54％患者在筛查时有骨髓受累。
IRC根据修订后的国际工作组（IWG）对非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估无成功存活（PFS）。研究MCL3001的功效结果显示在表3中，功效结果显示在图1中的PFS的Kaplan-Meier曲线中。
接受依鲁替尼治疗的患者中较小比例的淋巴瘤症状与temsirolimus相比有临床意义上的恶化（27％对52％），使用依鲁替尼与替西罗莫司时症状恶化的时间更慢（HR 0.27，p <0.0001）。
图1：研究MCL3001中PFS（ITT群体）的Kaplan-Meier曲线
CLL
患者以前未接受过CLL治疗
IMBRUVICA与苯丁酸氮芥的随机，多中心，开放标签3期研究（PCYC-1115-CA）在65岁或以上未接受过治疗的CLL患者中进行。年龄在65至70岁之间的患者需要至少有一种合并症，不能使用氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗进行前线化学免疫治疗。患者（n = 269）以1：1随机接受IMBRUVICA每天420 mg直至疾病进展或不可接受的毒性，或者在每个28天周期的第1天和第15天以0.5 mg / kg的起始剂量施用苯丁酸氮芥，最大值在12个循环中，基于耐受性，允许患者内剂量增加至0.8mg / kg。确诊的疾病进展后，苯丁酸氮芥的患者能够与依鲁替尼相交。
中位年龄为73岁（范围65至90岁），63％为男性，91％为高加索人。百分之九十一的患者的基线ECOG表现状态为0或1,9％的患者的ECOG表现状态为2.该研究招募了269名CLL患者。在基线时，45％的患者具有晚期临床分期（Rai III期或IV期），35％的患者至少有一个肿瘤≥5cm，39％患有基线性贫血，23％患有基线血小板减少症，65％患者β2微球蛋白升高> 3500 mcg / L，47％的CrCL <60 ml / min，20％的患者为del11q。
根据国际研讨会CLL（IWCLL）标准，IRC评估的无进展生存期（PFS）表明IMBRUVICA组死亡或进展风险降低了84％。研究PCYC-1115-CA的功效结果显示在表4中，PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分别显示在图2和3中。
在ITT人群中有一个统计学上显着的持续血小板或血红蛋白改善，有利于依鲁替尼与苯丁酸氮芥。在基线血细胞减少患者中，持续血液学改善为：血小板77.1％对42.9％; 血红蛋白84.3％，而依鲁替尼和苯丁酸氮芥分别为45.5％。
图2：研究PCYC-1115-CA中PFS（ITT群体）的Kaplan-Meier曲线
图3：研究PCYC-1115-CA中OS（ITT群体）的Kaplan-Meier曲线
接受过至少一次治疗的CLL患者
在一项不受控制的研究和一项随机对照研究中证实了IMBRUVICA在CLL患者中的安全性和有效性。开放标签，多中心研究（PCYC-1102-CA）包括51例复发或难治性CLL患者，每日一次，每次420毫克。施用IMBRUVICA直至疾病进展或不可接受的毒性。中位年龄为68岁（范围：37至82岁），自诊断以来的中位时间为80个月，之前治疗的中位数为4（范围：1至12次治疗），包括先前核苷类似物的92.2％，98.0使用先前利妥昔单抗的百分比，使用先前的烷化剂为86.3％，先前使用苯达莫司汀为39.2％，之前为ofatumumab为19.6％。在基线时，39.2％的患者具有Rai IV期，45.1％具有大体积疾病（≥5cm），35.3％具有缺失17p并且31.4％具有缺失11q。
根据研究者和IRC的2008 IWCLL标准评估ORR。中位随访时间为16.4个月，IRC对51例复发或难治性患者的ORR为64.7％（95％CI：50.1％; 77.6％），均为PR。PR和淋巴细胞增多症的ORR为70.6％。响应的中位时间为1.9个月。DOR范围从3.9到24.2+个月不等。未达到中位数DOR。
在患有复发或难治性CLL的患者中进行了IMBRUVICA与ofatumumab（PCYC-1112-CA）的随机，多中心，开放标记的3期研究。患者（n = 391）以1：1随机分组，每天接受IMBRUVICA 420 mg直至疾病进展或不可接受的毒性，或者至多12次剂量（300 / 2,000 mg）接受ofatumumab治疗。57名随机分配到奥法木单抗的患者在接受进展后接受了IMBRUVICA。中位年龄为67岁（范围：30至88岁），68％为男性，90％为高加索人。所有患者的基线ECOG表现状态均为0或1.诊断后的中位时间为91个月，之前治疗的中位数为2（范围：1至13次治疗）。在基线时，58％的患者至少有一个≥5cm的肿瘤。32％的患者有17p缺失，31％有11q缺失。
由IRC根据IWCLL标准评估的无进展存活（PFS）表明IMBRUVICA组患者死亡或进展风险的统计学显着降低78％。对OS的分析表明，IMBRUVICA组患者的死亡风险降低了57％。研究PCYC-1112-CA的功效结果如表5所示。
在所有检查的亚组中，效力相似，包括具有和不具有缺失17p的患者，预先指定的分层因子（表6）。
PFS的Kaplan-Meier曲线如图4所示。
图 4：研究PCYC-1112-CA中PFS（ITT群体）的Kaplan-Meier曲线
联合治疗
IMBRUVICA在先前接受CLL治疗的患者中的安全性和有效性在IMBRUVICA联合BR与安慰剂+ BR（研究CLL3001）的随机，多中心，双盲3期研究中进一步评估。患者（n = 578）以1：1随机接受IMBRUVICA每日420mg或安慰剂与BR组合直至疾病进展或不可接受的毒性。所有患者均接受BR最多6个28天的周期。苯达莫司汀在70毫克/米给药2输注IV在30分钟内于周期1，天2和3，并且在周期2-6中，1和2天，最多至6个周期。利妥昔单抗在第1天和第1天以500 mg / m 2的剂量375 mg / m 2给药周期2至6，第1天。随机分配至安慰剂+ BR的90名患者在IRC确认进展后交叉接受IMBRUVICA。中位年龄为64岁（范围31至86岁），66％为男性，91％为高加索人。所有患者的基线ECOG表现状态均为0或1.诊断后的中位时间为6年，之前治疗的中位数为2（范围，1至11次治疗）。在基线时，56％的患者至少有一个≥5cm的肿瘤，26％的患者有del11q。
根据IWCLL标准，IRC评估无进展存活（PFS）。研究CLL3001的功效结果显示在表7中。
WM
IMBRUVICA在WM（IgM-排泄淋巴浆细胞淋巴瘤）中的安全性和有效性在63名先前治疗过的患者的开放标签，多中心，单臂试验中进行了评估。中位年龄为63岁（范围：44至86岁），76％为男性，95％为高加索人。所有患者的基线ECOG表现状态为0或1.诊断后的中位时间为74个月，之前治疗的中位数为2（范围：1至11次治疗）。在基线时，中位血清IgM值为3.5 g / dL，60％的患者为贫血（血红蛋白≤11g / dL或6.8 mmol / L）。
IMBRUVICA口服给药420mg，每日一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。本研究的主要终点是每个研究者评估的ORR。ORR和DOR使用第三届WM国际研讨会采用的标准进行评估。对IMBRUVICA的响应如表8所示。
中位反应时间为1.0个月（范围：0.7-13.4个月）。
还通过IRC评估功效结果，显示ORR为83％，VGPR率为11％，PR率为51％。
小儿人口
欧洲药品管理局已放弃与IMBRUVICA提交在MCL，CLL和淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）的儿科人群的所有子集的研究结果的义务（用于儿科使用信息，请参见4.2节）。
5.2药代动力学特性
吸收
口服给药后，依鲁替尼迅速被吸收，中位数T max为1至2小时。禁食条件下（n = 8）的绝对生物利用度为2.9％（90％CI = 2.1-3.9），与膳食结合使用时增加一倍。依鲁替尼的药代动力学在患有不同B细胞恶性肿瘤的患者中没有显着差异。依鲁替尼暴露增
通用名：Ibrutinib（依鲁替尼）
商品名：Imbruvica（伊布替尼）
2.定性和定量组成
每个硬胶囊含有140毫克依鲁替尼。
有关辅料的完整列表，请参阅第6.1节。
3.药物形式
硬胶囊（胶囊）。
白色不透明的硬胶囊，长22毫米，黑色墨水标有“ibr 140毫克”。
4.临床细节
4.1治疗适应症
IMBRUVICA作为单一药剂适用于治疗患有复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。
IMBRUVICA作为单一药剂适用于治疗先前未治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的成年患者（见5.1节）。
IMBRUVICA作为单一药剂或与苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）组合用于治疗已接受至少一种先前疗法的CLL成年患者。
IMBRUVICA作为单一药物适用于治疗已接受过至少一种先前治疗的Waldenström巨球蛋白血症（WM）的成年患者，或适用于不适合化疗免疫治疗的患者的一线治疗。
4.2术语和管理方法
用这种药品进行治疗应该由有经验的抗癌药物使用经验的医生发起和监督。
剂量学
MCL
用于治疗MCL的推荐剂量是每天一次560mg（四粒胶囊）。
CLL和WM
CLL治疗的推荐剂量，无论是单一药物还是联合用药，每日一次420毫克（三粒胶囊）（有关联合方案的详情，请参阅第5.1节）。
治疗WM的推荐剂量为每天一次420毫克（三粒胶囊）。
治疗应持续至疾病进展或患者不再耐受。
剂量调整
中度和强度的CYP3A4抑制剂可增加依鲁替尼的暴露（见4.4和4.5节）。
当与中度CYP3A4抑制剂同时使用时，依鲁替尼的剂量应减少至每天一次280毫克（两粒胶囊）。
依鲁替尼的剂量应减少至每日一次140毫克（一粒胶囊），或与强CYP3A4抑制剂同时使用时停用最多7天。
对于任何新发病或恶化的≥3级非血液学毒性，3级或更高的中性粒细胞减少伴感染或发热或4级血液学毒性，应禁止IMBRUVICA治疗。一旦毒性症状已经解决至1级或基线（恢复），可以在起始剂量下重新开始IMBRUVICA治疗。如果再次出现毒性，每日一次剂量应减少一粒胶囊（140毫克）。根据需要可以考虑第二次减少剂量140mg。如果在两次剂量减少后这些毒性持续存在或复发，则停止使用该药品。
推荐剂量修改如下所述：
| 毒性发生 | 恢复后MCL剂量改变 | 恢复后CLL / WM剂量改变 |
| 第一 | 每天重新开始560毫克 | 每天重新开始420毫克 |
| 第二 | 每天重新开始420毫克 | 每天重新开始280毫克 |
| 第三 | 每天重新开始280毫克 | 每天重新开始140毫克 |
| 第四 | 停止IMBRUVICA | 停止IMBRUVICA |
如果在预定时间没有服用剂量，可以在同一天尽快服用，并在第二天恢复正常时间表。患者不应该服用额外的胶囊来弥补错过的剂量。
特殊人群
老年
老年患者（年龄≥65岁）无需特定剂量调整。
肾功能不全
肾功能不全患者尚未进行特异性临床研究。患有轻度或中度肾功能损害的患者在IMBRUVICA临床研究中进行治疗。轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率大于30 mL / min）患者无需调整剂量。应保持水合作用并定期监测血清肌酐水平。只有当益处超过风险并密切监测患者的毒性迹象时，才能对患有严重肾功能不全（<30 mL / min肌酐清除率）的患者进行IMBRUVICA治疗。严重肾功能不全患者或透析患者没有数据（见5.2节）。
肝功能损害
依鲁替尼在肝脏中代谢。在肝脏损伤研究中，数据显示依鲁替尼暴露增加（见5.2节）。对于轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A级），推荐剂量为每日280毫克（两粒胶囊）。对于中度肝功能不全患者（Child-Pugh B级），推荐剂量为每日140 mg（一粒胶囊）。监测患者的IMBRUVICA毒性迹象，并根据需要遵循剂量调整指导。不建议对患有严重肝功能损害的患者（Child-Pugh C级）给予IMBRUVICA。
严重的心脏病
患有严重心血管疾病的患者被排除在IMBRUVICA临床研究之外。
小儿人口
IMBRUVICA在0至18岁儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有数据可用。
给药方法
IMBRUVICA应每天口服一次，每天大约在同一时间用一杯水。胶囊应全部用水吞服，不应打开，破碎或咀嚼。IMBRUVICA不得与葡萄柚汁或塞维利亚橙子一起服用（参见第4.5节）。
4.3禁忌症
对活性物质或6.1节中列出的任何赋形剂过敏。
在用IMBRUVICA治疗的患者中禁止使用含有圣约翰草的制剂。
4.4特殊警告和使用注意事项
与出血有关的事件
有报道IMBRUVICA治疗的患者出现出血性事件，有无血小板减少症。这些包括轻微的出血事件，如挫伤，鼻出血和瘀点; 和主要的出血事件，一些致命的，包括胃肠道出血，颅内出血和血尿。
如果他们需要华法林或其他维生素K拮抗剂，患者被排除参加IMBRUVICA 2期和3期研究。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与IMBRUVICA同时给药。应避免补充鱼油和维生素E制剂。在需要其他抗凝血剂或抑制血小板功能的药物的患者中使用IMBRUVICA可能会增加出血风险，如果使用抗凝治疗，应特别小心。
IMBRUVICA应在手术前后至少保留3至7天，具体取决于手术类型和出血风险。
出血相关事件的机制尚不完全清楚。尚未研究先天性出血素质的患者。
白细胞停滞
已经报道了用IMBRUVICA治疗的患者的白细胞停滞病例。大量循环淋巴细胞（> 400,000 / mcL）可能会增加风险。考虑暂时持有IMBRUVICA。应密切监测患者。如所示，施用支持性护理，包括水合和/或细胞减少。
感染
在用IMBRUVICA治疗的患者中观察到感染（包括败血症，中性粒细胞减少性败血症，细菌，病毒或真菌感染）。其中一些感染与住院和死亡有关。大多数致命感染患者也有中性粒细胞减少症。应监测患者的发热，中性粒细胞减少和感染，并应按照指示进行适当的抗感染治疗。对于机会性感染风险增加的患者，根据护理标准考虑预防。
在先前或伴随的免疫抑制治疗的背景下使用依鲁替尼后，已报道了进行性多灶性白质脑病（PML）包括致命性病例。对于新的或恶化的神经，认知或行为体征或症状的患者，医生应考虑PML进行鉴别诊断。如果怀疑患有PML，则应进行适当的诊断评估并暂停治疗，直至排除PML。如果存在任何疑问，应考虑转诊给神经科医生和PML的适当诊断措施，包括MRI扫描，最好是对比，JC病毒DNA的脑脊液（CSF）检测和重复神经学评估。
血细胞减少
在用IMBRUVICA治疗的患者中报告了治疗出现的3级或4级血细胞减少（中性粒细胞减少，血小板减少和贫血）。每月监测全血计数。
间质性肺病（ILD）
已经报道了用IMBRUVICA治疗的患者的ILD病例。监测患者的肺部症状，指示ILD。如果出现症状，请中断IMBRUVICA并适当管理ILD。如果症状持续存在，请考虑IMBRUVICA治疗的风险和益处，并遵循剂量调整指南。
心律失常
在用IMBRUVICA治疗的患者中已经报道了心房颤动，心房扑动和室性快速性心律失常的病例。已经报道了心房颤动和心房扑动的病例，特别是在患有心脏病危险因素，高血压，急性感染和先前的心房颤动病史的患者中。定期监测所有患者的心律失常。发生心律失常症状或出现呼吸困难，头晕或晕厥的患者应在临床上进行评估，如果有指示，则进行心电图（ECG）。
对于出现室性快速性心律失常症状和/或症状的患者，应暂时停用IMBRUVICA，并在可能重新开始治疗前进行彻底的临床获益/风险评估。
对于需要抗凝治疗的既往心房颤动患者，应考虑IMBRUVICA的替代治疗方案。对于在IMBRUVICA治疗中发生心房颤动的患者，应对血栓栓塞性疾病的风险进行全面评估。对于高风险且IMBRUVICA替代品不适合的患者，应考虑使用抗凝剂进行严格控制的治疗。
肿瘤溶解综合征
已经报道了IMBRUVICA疗法的肿瘤溶解综合征。具有肿瘤溶解综合征风险的患者是在治疗前具有高肿瘤负荷的患者。密切监测患者并采取适当的预防措施。
非黑色素瘤皮肤癌
在使用IMBRUVICA治疗的患者中，非黑色素瘤皮肤癌的报告频率高于在混合比较随机3期研究中使用比较物治疗的患者。监测患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌。
病毒再激活
在接受IMBRUVICA的患者中报告了乙型肝炎再激活的病例。在开始用IMBRUVICA治疗之前应建立乙型肝炎病毒（HBV）状态。对于HBV感染阳性的患者，建议咨询具有乙型肝炎治疗专业知识的医生。如果患者的乙型肝炎血清学阳性，应在治疗开始前咨询肝病专家，并按照当地医学标准对患者进行监测和管理，以防止乙型肝炎再激活。
药物相互作用
强效或中度CYP3A4抑制剂与IMBRUVICA的共同给药可导致依鲁替尼暴露增加并因此导致更高的毒性风险。相反，共同施用CYP3A4诱导剂可导致IMBRUVICA暴露减少并因此导致缺乏功效的风险。因此，应尽可能避免同时使用IMBRUVICA与强CYP3A4抑制剂和强或中度CYP3A4诱导剂，并且只有当潜在益处明显超过潜在风险时才应考虑共同给药。如果必须使用CYP3A4抑制剂，应密切监测患者的IMBRUVICA毒性迹象（见4.2和4.5节）。如果必须使用CYP3A4诱导剂，请密切监测患者IMBRUVICA缺乏疗效的迹象。
有生育潜力的妇女
有生育能力的女性在服用IMBRUVICA时必须使用高效的避孕方法（见4.6节）。
4.5与其他药品和其他形式的相互作用的相互作用
依鲁替尼主要由细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）代谢。
可能增加依鲁替尼血浆浓度的药物
同时使用IMBRUVICA和强烈或中度抑制CYP3A4的药物可以增加依鲁替尼的暴露，应避免使用强效的CYP3A4抑制剂。
强CYP3A4抑制剂
在18名禁食的健康受试者中共同施用酮康唑（一种非常强的CYP3A4抑制剂），使依鲁替尼的暴露（C max和AUC）分别增加29倍和24倍。使用禁食条件进行的模拟表明，强效CYP3A4抑制剂克拉霉素可使依鲁替尼的AUC增加14倍。对于患有食物的IMBRUVICA的B细胞恶性肿瘤患者，共同给予强CYP3A4抑制剂伏立康唑增加C max6.7倍，AUC 5.7倍。应避免使用CYP3A4的强抑制剂（如酮康唑，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，克拉霉素，泰利霉素，伊曲康唑，奈法唑酮，cobicistat，伏立康唑和泊沙康唑）。如果益处超过风险且必须使用强效CYP3A4抑制剂，则在使用抑制剂期间将IMBRUVICA剂量减少至140 mg（一粒胶囊）或暂时停用IMBRUVICA（7天或更短时间）。密切监测患者的毒性，并根据需要遵循剂量调整指导（见4.2和4.4节）。
中度CYP3A4抑制剂
在患有食物的IMBRUVICA的B细胞恶性肿瘤患者中，共同给予CYP3A4抑制剂红霉素使C max增加3.4倍，AUC增加3.0倍。如果需要中度CYP3A4抑制剂（如氟康唑，红霉素，安普那韦，阿瑞吡坦，阿扎那韦，环丙沙星，克唑替尼，地尔硫卓，福沙那韦，伊马替尼，维拉帕米，胺碘酮和决奈达隆），将IMBRUVICA剂量减少至280 mg（两粒胶囊）持续时间抑制剂的用途。密切监测患者的毒性，并根据需要遵循剂量调整指导（见4.2和4.4节）。
温和的CYP3A4抑制剂
使用禁食条件的模拟表明，温和的CYP3A4抑制剂阿奇霉素和氟伏沙明可使依鲁替尼的AUC增加<2倍。与温和抑制剂组合不需要调整剂量。密切监测患者的毒性，并根据需要遵循剂量调整指导。
在8名健康受试者中共同施用含有CYP3A4抑制剂的葡萄柚汁，使依鲁替尼的暴露（C max和AUC）分别增加约4倍和2倍。在IMBRUVICA治疗期间应避免使用葡萄柚和塞维利亚橙子，因为它们含有中度的CYP3A4抑制剂（见4.2节）。
可降低依鲁替尼血浆浓度的药剂
用CYP3A4诱导剂给予IMBRUVICA可降低依鲁替尼血浆浓度。
在18名禁食健康受试者中共同施用利福平（一种强CYP3A4诱导剂），使依鲁替尼的暴露（C max和AUC）分别降低92％和90％。避免同时使用强或中等CYP3A4诱导剂（如卡马西平，利福平，苯妥英）。含有圣约翰草的制剂在用IMBRUVICA治疗期间是禁忌的，因为疗效可能会降低。考虑具有较少CYP3A4诱导的替代药剂。如果益处超过风险并且必须使用强或中等CYP3A4诱导剂，则密切监测患者的疗效不足（见4.3和4.4节）。轻度诱导剂可与IMBRUVICA同时使用，但应监测患者可能缺乏疗效。
依鲁替尼具有pH依赖性溶解度，在较高pH下具有较低的溶解度。在禁食的健康受试者中观察到较低的C max，在每天一次服用奥美拉唑40mg，持续5天后，给予单次560mg剂量的依鲁替尼（参见5.2节）。没有证据表明较低的C max具有临床意义，并且在关键的临床试验中使用了增加胃pH的药物（例如，质子泵抑制剂）而没有限制。
可能由依鲁替尼改变血浆浓度的药剂
依鲁替尼是体外 P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂。由于没有关于这种相互作用的临床数据，不能排除依鲁替尼在治疗剂量后可以抑制肠道P-gp和BCRP。为了尽量减少胃肠道相互作用的可能性，口服狭窄的治疗范围，P-gp或BCRP底物如地高辛或甲氨蝶呤应在IMBRUVICA之前或之后至少6小时服用。依鲁替尼还可以抑制肝脏中的BCRP并增加经历BCRP介导的肝外流的药物如罗苏伐他汀的暴露。
基于体外数据，依鲁替尼是肠道水平的CYP3A4的弱可逆抑制剂，因此可能增加对肠道CYP3A代谢敏感的CYP3A4底物的暴露。没有关于此交互的临床数据。如果联合给予依鲁替尼与口服治疗范围窄的CYP3A4底物（如双氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，环孢菌素，西罗莫司和他克莫司），应谨慎行事。
基于体外数据，依鲁替尼是一种弱的CYP2B6诱导剂，并且可能具有影响通过组成型雄甾烷受体（CAR）调节的其他酶和转运蛋白的表达的潜力，例如CYP2C9，CYP2C19，UGT1A1和MRP2。临床相关性尚不清楚，但与依鲁替尼共同给药后，可减少CYP2B6底物（如依法韦仑和安非他酮）和共调节酶的暴露。
4.6生育，怀孕和哺乳期
有生育潜力的妇女/女性的避孕
根据动物的发现，IMBRUVICA可能会对孕妇造成胎儿伤害。女性在服用IMBRUVICA时应避免怀孕，并在服用结束后长达3个月。因此，有生育潜力的妇女在服用IMBRUVICA时必须使用高效的避孕措施，并在停止治疗后使用三个月。目前尚不清楚依鲁替尼是否会降低激素避孕药的有效性，因此使用激素避孕药的女性应该增加一种屏障方法。
怀孕
怀孕期间不应使用IMBRUVICA。孕妇使用IMBRUVICA没有数据。对动物的研究表明存在生殖毒性（见5.3节）。
哺乳
目前尚不清楚依鲁替尼或其代谢产物是否在人乳中排泄。不能排除新生儿/婴儿的风险。在用IMBRUVICA治疗期间应停止母乳喂养。
生育能力
在直至最大测试剂量100mg / kg /天（人等效剂量[HED] 16mg / kg /天）的雄性或雌性大鼠中未观察到对生育力或生殖能力的影响（参见5.3节）。没有关于依鲁替尼对生育能力影响的人体数据。
4.7对驾驶和使用机器的能力的影响
一些服用IMBRUVICA的患者报告了疲劳，头晕和虚弱，在评估患者驾驶或操作机器的能力时应予以考虑。
4.8不良影响
安全概况摘要
安全性概况基于来自981名接受IMBRUVICA治疗的患者的三个2期临床研究和4个随机3期研究以及上市后经验的汇总数据。在临床研究中接受MCL治疗的患者每天一次接受560mg IMBRUVICA，在临床研究中接受CLL或WM治疗的患者每天接受一次420mg IMBRUVICA。临床研究中的所有患者均接受IMBRUVICA直至疾病进展或不再耐受。
最常见的不良反应（≥20％）是腹泻，中性粒细胞减少，出血（如瘀伤），肌肉骨骼疼痛，恶心，皮疹和发热。最常见的3/4级不良反应（≥5％）是中性粒细胞减少症，肺炎，血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症。
列表中的不良反应
下面通过系统器官类别和频率分组列出了用依鲁替尼治疗B细胞恶性肿瘤和上市后不良反应的患者的不良反应。频率定义如下：非常常见（≥1/ 10），常见（≥1/ 100到<1/10），不常见（≥1/ 1,000到<1/100），未知（无法从可用的估计）数据）。在每个频率分组中，按照严重性降低的顺序呈现不期望的效果。
| 表1：B细胞恶性肿瘤患者临床研究或上市后监测中报告的不良反应† | ||||
| 系统器官类 | 频率 （所有年级） | 不良反应 | 所有等级（％） | 等级≥3（％） |
| 感染和感染 | 很普通的 | 肺炎* ＃ 上呼吸道感染 鼻窦炎* 皮肤感染* | 16 19 11 10 | 10 1 1 3 |
| 共同 | 脓毒症* ＃ 尿路感染 | 4 9 | 4 2 | |
| 罕见 | 乙型肝炎再激活@ | <1 | <1 | |
| 肿瘤良性和恶性（包括囊肿和息肉） | 共同 | 非黑色素瘤皮肤癌* 基底细胞癌 鳞状细胞癌 | 6 3 2 | 1 <1 <1 |
| 血液和淋巴系统紊乱 | 很普通的 | 中性粒细胞减少 血小板减少 | 三十 20 | 26 10 |
| 共同 | 发热性中性粒细胞减少症 白细胞增多 淋巴细胞增多 | 五 2 2 | 五 1 1 | |
| 罕见 | 白细胞综合症 | <1 | <1 | |
| 免疫系统疾病 | 共同 | 间质性肺病* ，＃，a | 2 | <1 |
| 代谢和营养障碍 | 共同 | 肿瘤溶解综合征a 高尿酸血症 | 1 7 | 1 2 |
| 神经系统疾病 | 很普通的 | 头痛 | 13 | 1 |
| 共同 | 周围神经病变*，a 头晕 | 五 9 | <1 0 | |
| 眼睛疾病 | 共同 | 视力模糊 | 7 | 0 |
| 心脏疾病 | 共同 | 心房颤动 室性快速性心律失常* b | 6 1 | 3 0 |
| 血管疾病 | 很普通的 | 出血* ＃ 瘀血* | 三十 22 | 1 <1 |
| 共同 | 硬膜下血肿＃ 鼻出血 瘀斑 高血压* | 1 8 7 10 | 1 <1 0 4 | |
| 胃肠道疾病 | 很普通的 | 腹泻 呕吐 炎* 恶心 便秘 | 41 14 13 27 16 | 3 <1 1 1 <1 |
| 肝胆疾病 | 未知 | 肝功能衰竭* ，a | 未知 | 未知 |
| 皮肤和皮下组织疾病 | 很普通的 | 皮疹* | 22 | 2 |
| 共同 | 荨麻疹一 红斑a Onychoclasis a | 1 2 2 | <1 0 0 | |
| 罕见 | 血管性水肿一 脂膜炎* ，a | <1 <1 | <1 0 | |
| 未知 | 史蒂文斯 - 约翰逊综合症a | 未知 | 未知 | |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | 很普通的 | 关节痛 肌肉痉挛 肌肉骨骼疼痛* | 12 14 28 | 1 <1 3 |
| 一般疾病和给药部位条件 | 很普通的 | 发热 水肿周边 | 20 14 | 2 1 |
| † 频率四舍五入到最接近的整数。 *包括多个不良反应条款。 ＃包括致命结果的事件。 @用于选择的较低级别术语（LLT）。 来自上市后经验的自发报告。 b从单一疗法临床研究计算的频率。 | ||||
由于不良反应导致停药和减少剂量
在用IMBRUVICA治疗B细胞恶性肿瘤的981名患者中，5％主要由于不良反应而停止治疗。这些包括肺炎，心房颤动和出血。导致剂量减少的不良反应发生在大约6％的患者中。
老年
在用IMBRUVICA治疗的981名患者中，62％是65岁或更大。在接受IMBRUVICA治疗的老年患者中，3级或更高级别的肺炎发生率更高（13％的患者年龄≥65岁，而7％的患者<65岁）。
报告疑似不良反应
在授权药品后报告可疑的不良反应很重要。它允许持续监测药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过以下方式报告任
英国
黄卡计划
网站：www.mhra.gov.uk/yellowcard或在Google Play或Apple App Store中搜索MHRA Yellow Card。
爱尔兰
HPRA药物警戒
Earlsfort Terrace
IRL - 都柏林2
电话：+353 1 6764971
传真：+353 1 6762517
网站：www.hpra.ie
电子邮件：medsafety@hpra.ie
4.9过量
有关IMBRUVICA过量服用效果的数据有限。在1期研究中未达到最大耐受剂量，其中患者接受高达12.5mg / kg /天（1,400mg /天）。在另一项研究中，一名健康受试者接受剂量为1,680毫克的可逆性4级肝酶增加[天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）]。IMBRUVICA没有特定的解毒剂。摄入超过推荐剂量的患者应密切监测并给予适当的支持治疗。
5.药理特性
5.1药效学特性
药物治疗组：抗肿瘤药，蛋白激酶抑制剂，ATC代码：L01XE27。
行动机制
依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的有效小分子抑制剂。依鲁替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸残基（Cys-481）形成共价键，导致BTK酶活性的持续抑制。BTK是Tec激酶家族的成员，是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体途径的重要信号分子。BCR途径涉及几种B细胞恶性肿瘤的发病机理，包括MCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），滤泡性淋巴瘤和CLL。BTK在通过B细胞表面受体的信号传导中的关键作用导致B细胞运输，趋化性和粘附所必需的途径的激活。临床前研究表明，依鲁替尼可有效抑制体内恶性B细胞增殖和存活以及体外细胞迁移和底物粘附。
淋巴细胞增多
在开始治疗后，大约四分之三的CLL患者接受了淋巴细胞计数的可逆增加（即，从基线增加≥50％，绝对计数> 5,000 / mcL），通常与淋巴结病的减少有关。 IMBRUVICA。在用IMBRUVICA治疗的复发或难治性MCL的约三分之一患者中也观察到这种效应。观察到的淋巴细胞增多是一种药效学作用，在没有其他临床发现的情况下不应被视为进行性疾病。在两种疾病类型中，淋巴细胞增多症通常发生在IMBRUVICA治疗的第一个月期间，并且通常在MCL患者的中位数为8.0周，在CLL患者中为14周。循环淋巴细胞数量大幅增加（例如，> 400，
用IMBRUVICA治疗的WM患者未观察到淋巴细胞增多症。
体外 血小板聚集
在体外研究中，依鲁替尼显示出对胶原诱导的血小板聚集的抑制。依鲁替尼未显示使用其他血小板聚集激动剂对血小板聚集的有意义抑制。
对QT / QTc间期和心脏电生理的影响
在安慰剂和阳性对照的随机，双盲彻底QT研究中，评估了依鲁替尼对QTc间期的影响，对20名健康男性和女性受试者进行了评估。在1680mg的超治疗剂量下，依鲁替尼没有将QTc间期延长至任何临床相关程度。对于基线调整的依鲁替尼和安慰剂之间的平均差异，双侧90％CI的最大上限低于10ms。在该相同研究中，观察到QTc间期的浓度依赖性缩短（在超治疗剂量1680mg后，在C max为719ng / mL时，-5.3ms [90％CI：-9.4，-1.1] ）。
临床疗效和安全性
MCL
IMBRUVICA在复发或难治性MCL患者中的安全性和有效性在111名患者的单一开放标签，多中心2期研究（PCYC-1104-CA）中进行评估。中位年龄为68岁（范围：40至84岁），77％为男性，92％为高加索人。东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态为3或更高的患者被排除在研究之外。自诊断以来的中位时间为42个月，之前治疗的中位数为3（范围：1至5次治疗），其中35％使用先前的高剂量化疗，43％使用先前的硼替佐米，24％使用先前的来那度胺，11先前自体或同种异体干细胞移植的％。在基线时，39％的患者体重较大（≥5cm），49％的患者通过简化MCL国际预后指数（MIPI）获得高风险评分，
IMBRUVICA口服给药560mg，每日一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。根据修订的国际工作组（IWG）评估非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准的肿瘤反应。该研究的主要终点是研究者评估的总体反应率（ORR）。对IMBRUVICA的响应如表2所示。
| 表2：复发或难治性MCL患者的ORR和DOR（研究PCYC-1104-CA） | |
| 总 N = 111 | |
| ORR（％） | 67.6 |
| 95％CI（％） | （58.0; 76.1） |
| CR（％） | 20.7 |
| 公关（％） | 46.8 |
| 中位数DOR（CR + PR）（月） | 17.5（15.8，NR） |
| 初始响应的中位时间，月（范围） | 1.9（1.4-13.7） |
| CR的中位时间，月（范围） | 5.5（1.7-11.5） |
| CI =置信区间; CR =完全响应; DOR =响应持续时间; ORR =总体反应率; PR =部分响应; NR =未达到 | |
对IMBRUVICA的总体反应与先前的治疗无关，包括硼替佐米和来那度胺或潜在的风险/预后因素，笨重的疾病，性别或年龄。
IMBRUVICA的安全性和有效性在随机3期，开放标签，多中心研究中得到证实，其中包括280名MCL患者，这些患者至少接受过一次治疗（研究MCL3001）。患者以1：1的比例随机分组接受IMBRUVICA口服，560 mg，每日一次，持续21天，或temsirolimus，静脉注射，175 mg，第1天，第8天，第15天，第1天，第8天，第15天，第1天，第8天，第15天21天的周期。双臂治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性。中位年龄为68岁（范围，34; 88岁），74％为男性，87％为高加索人。自诊断以来的中位时间为43个月，之前治疗的中位数为2（范围：1至9次治疗），包括先前高剂量化疗的51％，先前硼替佐米的18％，先前来那度胺的5％，和先前干细胞移植的24％。在基线时，53％的患者体重较大（≥5cm），21％的患者通过简化MIPI获得高风险评分，60％患有结外疾病，54％患者在筛查时有骨髓受累。
IRC根据修订后的国际工作组（IWG）对非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估无成功存活（PFS）。研究MCL3001的功效结果显示在表3中，功效结果显示在图1中的PFS的Kaplan-Meier曲线中。
| 表3：复发或难治性MCL患者的疗效结果（研究MCL3001） | |||
| 端点 | IMBRUVICA N = 139 | 西罗莫司 N = 141 | |
| PFS a | |||
| 中位数PFS（95％CI），（月） | 14.6（10.4，NE） | 6.2（4.2,7.9） | |
| HR = 0.43 [95％CI：0.32,0.58] | |||
| ORR（％） | 71.9 | 40.4 | |
| p值 | p <0.0001 | ||
| NE =不可估计; HR =风险比; CI =置信区间; ORR =总体反应率; PFS =无进展生存期 一个 IRC评估。 | |||
图1：研究MCL3001中PFS（ITT群体）的Kaplan-Meier曲线
CLL
患者以前未接受过CLL治疗
IMBRUVICA与苯丁酸氮芥的随机，多中心，开放标签3期研究（PCYC-1115-CA）在65岁或以上未接受过治疗的CLL患者中进行。年龄在65至70岁之间的患者需要至少有一种合并症，不能使用氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗进行前线化学免疫治疗。患者（n = 269）以1：1随机接受IMBRUVICA每天420 mg直至疾病进展或不可接受的毒性，或者在每个28天周期的第1天和第15天以0.5 mg / kg的起始剂量施用苯丁酸氮芥，最大值在12个循环中，基于耐受性，允许患者内剂量增加至0.8mg / kg。确诊的疾病进展后，苯丁酸氮芥的患者能够与依鲁替尼相交。
中位年龄为73岁（范围65至90岁），63％为男性，91％为高加索人。百分之九十一的患者的基线ECOG表现状态为0或1,9％的患者的ECOG表现状态为2.该研究招募了269名CLL患者。在基线时，45％的患者具有晚期临床分期（Rai III期或IV期），35％的患者至少有一个肿瘤≥5cm，39％患有基线性贫血，23％患有基线血小板减少症，65％患者β2微球蛋白升高> 3500 mcg / L，47％的CrCL <60 ml / min，20％的患者为del11q。
根据国际研讨会CLL（IWCLL）标准，IRC评估的无进展生存期（PFS）表明IMBRUVICA组死亡或进展风险降低了84％。研究PCYC-1115-CA的功效结果显示在表4中，PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分别显示在图2和3中。
在ITT人群中有一个统计学上显着的持续血小板或血红蛋白改善，有利于依鲁替尼与苯丁酸氮芥。在基线血细胞减少患者中，持续血液学改善为：血小板77.1％对42.9％; 血红蛋白84.3％，而依鲁替尼和苯丁酸氮芥分别为45.5％。
| 表4：研究PCYC-1115-CA的功效结果 | ||
| 端点 | IMBRUVICA N = 136 | 苯丁酸氮芥 N = 133 |
| PFS a | ||
| 事件数量（％） | 15（11.0） | 64（48.1） |
| 中位数（95％CI），月份 | 还没到 | 18.9（14.1,22.0） |
| 人力资源（95％CI） | 0.161（0.091,0.283） | |
| ORR a （CR + PR） | 82.4％ | 35.3％ |
| P值 | <0.0001 | |
| OS b | ||
| 死亡人数（％） | 3（2.2） | 17（12.8） |
| 人力资源（95％CI） | 0.163（0.048,0.558） | |
| CI =置信区间; HR =风险比; CR =完全响应; ORR =总体反应率; OS =总生存期; PFS =无进展生存期; PR =部分响应 一个评估IRC，中位随访- 18.4个月。 b两臂未达到中位数操作系统。OS <p <0.005 | ||
图3：研究PCYC-1115-CA中OS（ITT群体）的Kaplan-Meier曲线
接受过至少一次治疗的CLL患者在一项不受控制的研究和一项随机对照研究中证实了IMBRUVICA在CLL患者中的安全性和有效性。开放标签，多中心研究（PCYC-1102-CA）包括51例复发或难治性CLL患者，每日一次，每次420毫克。施用IMBRUVICA直至疾病进展或不可接受的毒性。中位年龄为68岁（范围：37至82岁），自诊断以来的中位时间为80个月，之前治疗的中位数为4（范围：1至12次治疗），包括先前核苷类似物的92.2％，98.0使用先前利妥昔单抗的百分比，使用先前的烷化剂为86.3％，先前使用苯达莫司汀为39.2％，之前为ofatumumab为19.6％。在基线时，39.2％的患者具有Rai IV期，45.1％具有大体积疾病（≥5cm），35.3％具有缺失17p并且31.4％具有缺失11q。
根据研究者和IRC的2008 IWCLL标准评估ORR。中位随访时间为16.4个月，IRC对51例复发或难治性患者的ORR为64.7％（95％CI：50.1％; 77.6％），均为PR。PR和淋巴细胞增多症的ORR为70.6％。响应的中位时间为1.9个月。DOR范围从3.9到24.2+个月不等。未达到中位数DOR。
在患有复发或难治性CLL的患者中进行了IMBRUVICA与ofatumumab（PCYC-1112-CA）的随机，多中心，开放标记的3期研究。患者（n = 391）以1：1随机分组，每天接受IMBRUVICA 420 mg直至疾病进展或不可接受的毒性，或者至多12次剂量（300 / 2,000 mg）接受ofatumumab治疗。57名随机分配到奥法木单抗的患者在接受进展后接受了IMBRUVICA。中位年龄为67岁（范围：30至88岁），68％为男性，90％为高加索人。所有患者的基线ECOG表现状态均为0或1.诊断后的中位时间为91个月，之前治疗的中位数为2（范围：1至13次治疗）。在基线时，58％的患者至少有一个≥5cm的肿瘤。32％的患者有17p缺失，31％有11q缺失。
由IRC根据IWCLL标准评估的无进展存活（PFS）表明IMBRUVICA组患者死亡或进展风险的统计学显着降低78％。对OS的分析表明，IMBRUVICA组患者的死亡风险降低了57％。研究PCYC-1112-CA的功效结果如表5所示。
| 表5：CLL患者的疗效结果（研究PCYC-1112-CA） | ||
| 端点 | IMBRUVICA N = 195 | 奥法木单抗 N = 196 |
| 中位数PFS | 还没到 | 8.1个月 |
| HR = 0.215 [95％CI：0.146; 0.317] | ||
| OS 一 | HR = 0.434 [95％CI：0.238; 0.789] b HR = 0.387 [95％CI：0.216; 0.695] c | |
| ORR d，e（％） | 42.6 | 4.1 |
| ORR包括PR与淋巴细胞增多症d（％） | 62.6 | 4.1 |
| HR =风险比; CI =置信区间; ORR =总体反应率; OS =总生存期; PFS =无进展生存期; PR =部分响应 一个中位OS未达到双臂。OS <p <0.005。 b如果适用，在开始IMBRUVICA时，随机分配到ofatumumab的患者进行检查。 c敏感性分析，其中来自ofatumumab组的交叉患者在首次给予IMBRUVICA时未被检查。 d每个IRC。重复CT扫描以确认响应。 e所有PR都实现了; ORR的p <0.0001。 | ||
| 表6：PFS的亚组分析（研究PCYC-1112-CA） | |||
| ñ | 危险几率 | 95％CI | |
| 所有科目 | 391 | 0.210 | （0.143; 0.308） |
| Del17P | |||
| 是 | 127 | 0.247 | （0.136; 0.450） |
| 没有 | 264 | 0.194 | （0.117; 0.323） |
| 嘌呤类似物的难治性疾病 | |||
| 是 | 175 | 0.178 | （0.100; 0.320） |
| 没有 | 216 | 0.242 | （0.145; 0.404） |
| 年龄 | |||
| <65 | 152 | 0.166 | （0.088; 0.315） |
| ≥65 | 239 | 0.243 | （0.149; 0.395） |
| 先前行数 | |||
| <3 | 198 | 0.189 | （0.100; 0.358） |
| ≥3 | 193 | 0.212 | （0.130; 0.344） |
| 笨重的疾病 | |||
| <5厘米 | 163 | 0.237 | （0.127; 0.442） |
| ≥5厘米 | 225 | 0.191 | （0.117; 0.311） |
| 基于非分层分析的危害比 | |||
图 4：研究PCYC-1112-CA中PFS（ITT群体）的Kaplan-Meier曲线
联合治疗
IMBRUVICA在先前接受CLL治疗的患者中的安全性和有效性在IMBRUVICA联合BR与安慰剂+ BR（研究CLL3001）的随机，多中心，双盲3期研究中进一步评估。患者（n = 578）以1：1随机接受IMBRUVICA每日420mg或安慰剂与BR组合直至疾病进展或不可接受的毒性。所有患者均接受BR最多6个28天的周期。苯达莫司汀在70毫克/米给药2输注IV在30分钟内于周期1，天2和3，并且在周期2-6中，1和2天，最多至6个周期。利妥昔单抗在第1天和第1天以500 mg / m 2的剂量375 mg / m 2给药周期2至6，第1天。随机分配至安慰剂+ BR的90名患者在IRC确认进展后交叉接受IMBRUVICA。中位年龄为64岁（范围31至86岁），66％为男性，91％为高加索人。所有患者的基线ECOG表现状态均为0或1.诊断后的中位时间为6年，之前治疗的中位数为2（范围，1至11次治疗）。在基线时，56％的患者至少有一个≥5cm的肿瘤，26％的患者有del11q。
根据IWCLL标准，IRC评估无进展存活（PFS）。研究CLL3001的功效结果显示在表7中。
| 表7：CLL患者的疗效结果（研究CLL3001） | ||
| 端点 | IMBRUVICA + BR N = 289 | 安慰剂+ BR N = 289 |
| PFS a | ||
| 中位数（95％CI），月份 | 还没到 | 13.3（11.3,13.9） |
| HR = 0.203 [95％CI：0.150,0.2676] | ||
| ORR b％ | 82.7 | 67.8 |
| 操作系统c | HR = 0.628 [95％CI：0.385,1.024] | |
| CI =置信区间; HR =风险比; ORR =总体反应率; OS =总生存期; PFS =无进展生存期 一个 IRC评估。 b IRC评估，ORR（完全反应，完全反应，骨髓恢复不完全，结节部分反应，部分反应）。 c双臂未达到中位数操作系统。 | ||
IMBRUVICA在WM（IgM-排泄淋巴浆细胞淋巴瘤）中的安全性和有效性在63名先前治疗过的患者的开放标签，多中心，单臂试验中进行了评估。中位年龄为63岁（范围：44至86岁），76％为男性，95％为高加索人。所有患者的基线ECOG表现状态为0或1.诊断后的中位时间为74个月，之前治疗的中位数为2（范围：1至11次治疗）。在基线时，中位血清IgM值为3.5 g / dL，60％的患者为贫血（血红蛋白≤11g / dL或6.8 mmol / L）。
IMBRUVICA口服给药420mg，每日一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。本研究的主要终点是每个研究者评估的ORR。ORR和DOR使用第三届WM国际研讨会采用的标准进行评估。对IMBRUVICA的响应如表8所示。
| 表8：WM患者的ORR和DOR | |
| 总计（N = 63） | |
| ORR（％） | 87.3 |
| 95％CI（％） | （76.5,94.4） |
| VGPR（％） | 14.3 |
| 公关（％） | 55.6 |
| 先生 （％） | 17.5 |
| 中位数DOR月（范围） | NR（0.03 +，18.8 +） |
| CI =置信区间; DOR =响应持续时间; NR =未达到; MR =次要响应; PR =部分响应; VGPR =非常好的部分响应; ORR = MR + PR + VGPR | |
还通过IRC评估功效结果，显示ORR为83％，VGPR率为11％，PR率为51％。
小儿人口
欧洲药品管理局已放弃与IMBRUVICA提交在MCL，CLL和淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）的儿科人群的所有子集的研究结果的义务（用于儿科使用信息，请参见4.2节）。
5.2药代动力学特性
吸收
口服给药后，依鲁替尼迅速被吸收，中位数T max为1至2小时。禁食条件下（n = 8）的绝对生物利用度为2.9％（90％CI = 2.1-3.9），与膳食结合使用时增加一倍。依鲁替尼的药代动力学在患有不同B细胞恶性肿瘤的患者中没有显着差异。依鲁替尼暴露增
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