索拉非尼的临床药理学介绍

　　作用机制

　　索拉非尼是一种激酶抑制剂在体外减低肿瘤细胞增殖。索拉非尼显示抑制多种细胞内(CRAF,BRAF和mutantBRAF)和细胞表面激酶(KIT,FLT-3,RET,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,和PDGFR-?)。这些激酶的几种被认为涉及肿瘤细胞内信号，血管生成，和凋亡。在免疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝细胞癌和肾细胞癌和几种其它人肿瘤异种移植的肿瘤生长和血管生成。

　　药代动力学

　　多吉美片给药后，当与一种口服同业比较时平均相对生物利用度是38–49%。索拉非尼的平均消除半衰期约为25–48小时。多吉美多次给药7天导致比单次给药积蓄2.5-至7-倍。在7天内达到稳态血浆索拉非尼浓度，峰-与-谷平均浓度比值小于2。

　　吸收和分布

　　口服给药后，约在3小时中索拉非尼达到血浆峰水平。当给予中等脂肪餐(30%脂肪;700卡路里)，生物利用度与空腹相似。与高脂肪餐(50%脂肪：900卡路里)，索拉非尼生物利用度比空腹状态减低29%。建议无食物给予多吉美，超过剂量400mg口服给药每天2次平均Cmax和AUC增加小于正比例。体外索拉非尼与人血浆蛋白的结合是99.5%。

　　代谢和消除

　　索拉非尼主要在肝脏中代谢，进行由CYP3A4介导的氧化代谢，以及由UGT1A9介导的葡萄苷酸化。在稳态时索拉非尼占在血浆中循环被分析物约70–85%。曾鉴定8种索拉非尼的代谢物，其中在血浆中被检测到5个。在血浆中索拉非尼的主要循环代谢物，theN-氧化嘧啶，显示体外效力相似于索拉非尼，在稳态时这个待希望组成约9–16%循环被分析物。

　　口服给予100mg剂量索拉非尼的溶液制剂后，96%剂量在14天内被回收，有77%剂量在粪中被排泄，和19%剂量在尿中以葡糖醛酸化代谢物排泄。在粪中发现未变化索拉非尼占剂量51%。