奥希替尼为什么会产生耐药？

　　奥希替尼(azd9291)是第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)，能选择性抑制egfr突变和t790m突变，目前在全球用于治疗egfr突变的非小细胞肺癌(nsclc)。然而，对奥希替尼的后天抵抗是不可避免的。奥希替尼耐药的机制是什么?

　　方法:从携带t790m突变的egfr突变型nsclc细胞中分离获得奥希替尼抗性细胞(pc9/t790m/azdr和h1975/azdr)，采用全外显子测序和多磷酸受体酪氨酸激酶(phospho-receptortyrosinekinase，rtk)芯片技术研究获得性抗ositinib的机制。对一例获得性抗奥希替尼的egfr突变nsclc患者的肿瘤标本进行了免疫组织化学分析。

　　结果:全外显子组测序分析表明，基因改变，如获得egfrc797s，丢失t790m突变，met扩增，或突变kras，mek，braf，pik3ca，都没有检测到。

　　磷酸化rtk芯片分析显示pc9/t790m/azdr和h1975/azdr细胞中胰岛素样生长因子1受体(igf1r)被激活。利用sirna抑制igf1r基因的表达，以及林斯替尼(igf1r抑制剂)抑制igf1r基因的表达，均能显着恢复对奥希替尼的敏感性。