MRTX849的临床数据

　　KRAS G12C抑制剂MRTX849是一种可口服的小分子抑制剂，靶向致癌性KRAS取代突变G12C，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，MRTX849与GDP结合的KRAS G12C的开关II口袋内的胞嘧啶12共价结合，从而抑制了突变KRAS依赖性信号传导。KRAS是癌基因RAS家族的成员，在细胞信号传导，分裂和分化中起着重要作用。KRAS突变可能诱导组成性信号转导，导致肿瘤细胞生长，增殖，侵袭和转移。

　　Mirati一期研究评估了具有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者MRTX849的安全性，耐受性，药代动力学，代谢产物，药效学和临床活性。

　　该研究的研究者共寻求200名参与者，估计研究完成日期为2020年4月。正在进行的I / 2期人类首次开放标签多中心试验招募了17位患者，其中包括10位NSCLC患者，4位CRC患者3名其他类型的肿瘤患者。迄今为止，研究小组已经建立了五个剂量组，包括每天两次口服150 mg，600 mg和1200 mg。该试验采用加速滴定设计纳入了单个患者的剂量递增队列。试验目标包括使用RECIST v1.1标准评估的安全性，耐受性，药效学(PD)，药代动力学(PK)和肿瘤反应的评估。

　　初步调查结果：正如在2019年AACR-NCI-EORTC波士顿分子靶标和癌症治疗国际会议上介绍的那样，高水平的发现看起来很有希望：MRTX849在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表现出包括客观反应在内的临床活性)和大肠癌(CC)。

　　截至2019年10月11日数据截止日期，所有剂量水平的12名患者均至少经过了一次放射学扫描即可评估其反应。

　　在最高剂量(600 mg BID)下，五分之三(3/5)可评估的NSCLC患者中三分之二(二分之一)的CRC患者可实现部分缓解(PR)。其余患者经历了稳定的疾病(SD)。

　　在所有剂量水平下，6(3/6)名NSCLC患者中的3名和4(1/4)名CRC患者中的一名实现了PR。两名有反应的患者(1例NSCLC和1例CRC)达到了确诊的PR，在首次扫描后均持续出现肿瘤缩小。其他两名PRs患者(均为NSCLC)仍在研究中，但尚未进行确证扫描。

　　临床PK数据表明600 mg BID的剂量导致药物水平达到或超过可能导致KRAS G12C信号完全抑制的水平。

　　截至数据截止，所有剂量水平的治疗持续时间从NSCLC患者的6.7至38.6周和CRC患者的9.9至30.1周不等。

　　与治疗相关的不良反应主要分为1级。一名患者在1200 mg QD剂量下出现了剂量限制毒性(DLT)(不耐受胶囊负荷[12胶囊])，一名患者在600 mg BID剂量下出现了DLT(3/4级分离淀粉酶/脂肪酶增加)。MTD尚未建立，可以探索进一步的剂量增加。目前正在以600 mg BID剂量进行剂量扩展。