治疗转移性结直肠癌的分子靶向武器 瑞格非尼

       结直肠癌(CRC)是美国癌症相关死亡的第二大原因，据估计，2016年将有49,190人死于这种疾病.大约20%的患者在诊断时有转移性疾病的证据，并且这些患者中只有13.1%在确诊后5年内存活。然而，随着现代化疗药物的出现，转移性CRC(mCRC)患者的中位总生存期(mOS)已增加至30个月及以上。

　　mCRC有几种一线化疗方案，主要包括氟哌啶 - 中间体(甲酰四氢呋喃/ 5-氟尿嘧啶[5-FU]或卡培他滨)与oxali-platin和伊立替康(例如，甲酰四氢叶酸/ 5-FU / oxali)的各种组合。 -platin [FOLFOX]，甲酰四氢叶酸/ 5-FU /伊立替康[FOLFIRI]，和甲酰四氢叶酸/ 5-FU /奥沙利铂/伊立替康[FOLFOXIRI])。这些方案经常使用生物制剂，如抗血管内皮生长因子A(VEGF-A)单克隆抗体贝伐单抗(Avastin，Genentech)或抗表皮生长因子受体(EGFR)西妥昔单抗抗体(爱必妥，礼来公司)和帕尼单抗(维克替比，安进公司)，这两者都是专门用于患者RAS -wild型肿瘤。二线治疗通常包括在一线治疗期间未使用的测序药物，以及其他抗血管生成药物，如ziv-aflibercept(Zaltrap，Sanofi / Regeneron)和ramucirumab(Cyramza，Lilly)，以及细胞毒性治疗。由于这些选择的成功，越来越多的难治性mCRC患者是进一步治疗的候选者。因此，对有效且理想情况下毒性较小的治疗选择的需求正在增加。此外，一些保持足够表现状态的患者将需要进一步追求化疗，因此再次需要具有新作用机制的有效治疗。

　　两种较新的药物 - 三氟尿嘧啶/ tipiracil(TAS-102; Lonsurf，Taiho Oncology)和regorafenib(Stivarga，Bayer) - 有助于填补这些空隙。这些药物的益处包括它们用于口服给药的制剂，它们在难治性环境中证明的存活效力，以及彼此不同和与其他既定疗法不同的副作用谱。在这篇综述中，我们讨论了三氟尿嘧啶/ tipiracil的作用机制和临床疗效，并将它们与瑞格非尼进行比较。此外，我们回顾了正在进行的三氟尿嘧啶/ tipiracil和regorafenib的临床试验。

　　21名患有标准化疗难以治愈的实体瘤的日本患者进行了三氟尿嘧啶/ tipiracil的1期研究(其中18名患者患有CRC)。患者在第1天至第5天和28天周期的8至12天每天两次接受三氟尿苷/ tipiracil。两名患者在第一个周期中具有剂量限制性毒性(DLT); 一名患者在每日两次剂量水平为15 mg / m 2时出现4级中性粒细胞减少症，白细胞减少症和血小板减少症，另一名患者在35 mg / m 2每日两次剂量水平下出现4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症。由于3级或4级中性粒细胞减少症的发生率增加，剂量未增加至超过35mg / m 2每日两次，这成为推荐的2期剂量。没有患者有完全反应(CR)或部分反应(PR)，但52.3%的患者有稳定的疾病(SD)。中位无进展生存期(mPFS)为2.6个月，mOS为10.2个月。仅考虑mCRC患者，mPFS和mOS分别为2.4和9.8个月。

　　三氟胸苷/ tipiracil然后在吉野和同事报道的相位2：日本试验评估，在治疗难治的mCRC证实功效。这项双盲研究随机分配172名mCRC患者，比例为2：1，接受三氟尿嘧啶/ tipiracil(35 天/ m 2每天口服两次，第1至5天，28天周期中8至12天)或安慰剂。患者需要接受2次或更多次治疗，对氟嘧啶，伊立替康和奥沙利铂治疗无效或不耐受。三氟尿嘧啶/ tipiracil组的中位OS显着延长(9.0 vs 6.6个月，死亡风险比(HR)，0.56; 95%CI，0.39-0.81; P = .0011)，mPFS也是如此(2.7对1.0个月; HR，0.35; 95%CI，0.25-0.50; P.<0.0001)。正如所料，无论KRAS突变状态如何，均可观察到三氟尿苷/ tipiracil治疗效果。然而，具有KRAS突变的患者具有更长的mOS(突变型KRAS，13.0个月与三氟尿嘧啶/ tipiracil相比6.9个月与安慰剂[ P= .0056];野生型KRAS，7.2个月与三氟尿嘧啶/ tipiracil相比7.0个月与安慰剂[ P = .191])，虽然这种差异可能是由于样本量小和KRAS评估不完整所致状态(12%的患者未评估)。三氟尿苷/ tipiracil常见3/4级血液学毒性：中性粒细胞减少症(50%)，白细胞减少症(28%)，贫血症(17%)，淋巴细胞减少症(10%)和血小板减少症(4%)。发热性中性粒细胞减少症相对罕见(4%)。非血液学3/4级不良事件并不常见：疲劳(6%)，腹泻(6%)，恶心(4%)和呕吐(4%)。

　　因为这些研究是在日本患者人群进行的，可能代表了不同的基因型/表型效应，通过Bendell和他的同事发表了1期研究评估在西方人群中的安全性，剂量和三氟尿苷/ tipiracil的时间表。来自4个美国中心的27名患者使用3 + 3剂量递增设计接受三氟尿嘧啶/ tipiracil，其采用与先前日本试验中使用的相同的给药方案。最终，3名患者接受30毫克/米2，每天两次和24例患者接受35毫克/米2每天两次(其中15名患者是扩展队列的一部分)。没有患者在第一剂量水平下经历DLT，并且仅有1名患者在第二剂量水平具有DLT(3级发热性中性粒细胞减少症)。虽然本研究中没有患者经历CR或PR，但17名患者确实患有SD至少6周。中位PFS为4.1个月(95%CI，2.0-7.9)，mOS为8.9个月(95%CI，4.9-14.4)。中性粒细胞减少仍然是最常见的毒性，78%的患者见，中度为3/4的中性粒细胞减少症，占70%。因此，在日本和西方人群中，推荐的2期剂量为35mg / m 2，每天两次。

　　这些结果在最近发表的国际双盲第3阶段RECOURSE试验(对标准化疗难以治疗的转移性结直肠癌患者的TAS-102研究)中得到证实，与安慰剂相比，三氟尿嘧啶/ tipiracil再次显示出OS的益处。梅耶及其同事随机分配800例难治性mCRC患者，比例为2：1，接受三氟尿嘧啶/ tipiracil或安慰剂。患者需要至少2次标准化疗方案和最后一次化疗后3个月内的肿瘤进展或标准化疗的临床显着不良事件，禁止再次给予这些疗法(即对氟嘧啶，奥沙利铂不耐受) ，伊立替康和贝伐单抗)。如果患者有KRAS -wild型肿瘤，他们必须也分别接受西妥昔单抗或帕尼单抗。

　　三氟尿嘧啶/ tipiracil和regorafenib是2种新型的FDA批准的药物，在治疗难治性mCRC方面显示出前景。应该研究它们在早期治疗中的应用。我们现在在针对mCRC的武器库中还有2个代理商，未来看起来更加明亮，尽管我们还有很长的路要走。应研究不同的治疗顺序和组合，特别是在涉及使用精准医学和其他新疗法(例如免疫疗法)的临床试验中。
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