瑞格非尼治疗转移性结直肠癌的诱导脑病

　     瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于转移性结直肠癌(mCRC)和胃肠道间质瘤(GIST)用于补救线治疗。从临床试验来看，瑞格非尼最常报告的不良事件是手足皮肤反应，疲劳，腹泻和高血压。我们报告了两例由regorafenib诱导的mCRC患者的高氨血症性脑病。高热血症性脑病是严重肝硬化患者的危及生命的并发症，常见于肝功能不全/衰竭病例。已经报道了多种多靶点TKI的高氨血症性脑病病例。脑病的潜在机制仍不清楚，但鉴于相似的表现，它可以合理地怀疑是这些TKI的阶级效应的结果。我们建议检查瑞格列尼患者的氨水平，即使肝功能正常，也会出现意识改变。停用瑞格非尼以及降氨治疗对于治疗这种不良反应至关重要，不鼓励重新开始使用瑞格非尼。

　　ORRECT试验表明，瑞格非尼是第一种在转移性结直肠癌(mCRC)中具有生存益处的小分子多激酶抑制剂，在标准疗法后有进展。作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，瑞格非尼的预期不良事件与其他多靶点TKIs伊马替尼，舒尼替尼和索拉非尼相似。根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准(CTCAE; 3.0版)，手足皮肤反应，疲劳，腹泻和高血压是最常见的3级或更高级不良事件。其他罕见的不良事件包括肝毒性，出血，心肌缺血和梗塞，胃肠穿孔或瘘管形成，可逆性后部白质脑病综合征和伤口愈合受损。在CORRECT试验中，瑞格非尼组的肝转氨酶和胆红素升高的发生率高于安慰剂组。差异主要归因于1级和2级事件，但报告了一例与瑞格非尼相关的药物性肝损伤相关的致命病例。高热血症性脑病是严重肝硬化患者的危及生命的并发症，常见于肝功能不全/衰竭病例。Regorafenib诱导的高氨血症脑病已在GIST中报道过一次，尽管它是CRC较少见的并发症。

　　案例分享：

　　1.

　　一名65岁男性被诊断患有乙状结肠癌和肝转移癌，于2011年12月接受了乙状结肠切除手术，并在之前的机构开始了标准化疗。在FOLFOX，FOLFIRI与贝伐单抗或帕尼单抗治疗后，对治疗的反应被判定为进行性疾病(PD)，因此他被介绍给我们的机构接受瑞格非尼治疗补救线。他的表现状态为0，他没有任何基础肝病。虽然没有明显的肝脏疾病，但他在前一疗程和我们机构的治疗中因肝转移引起了几次急性胆管炎发作。然而，这些攻击都没有引起高氨血症性脑病的发展。我们于2015年5月开始使用regorafenib，并且在第一道菜之后判断RECIST对稳定疾病(SD)的反应。然而，在第二疗程瑞格非尼治疗7天后，他因急性混淆而入院。体格检查发现血压118/76 mmHg，脉搏70每分钟，室内空气饱和度96%和格拉斯哥昏迷13(眼睛3，口头4，马达6)。他出现无发热但白细胞增多14.3×109 / L，C反应蛋白(CRP)升高119.5 mg / L. 肝功能检查发现白蛋白25 g / L，碱性磷酸酶(ALP)1399 IU / L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)39 IU / L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)127 U / L和总胆红素2.2 mg / dL。腹部的计算机断层扫描(CT)扫描显示，CRC的肝转移已经增长，并且正在压迫附近的胆管。当我们诊断出急性胆管炎时，我们给患者服用了环丙沙星。此外，观察到显着升高的235μg/ dL的氨水平，并且脑部的CT扫描未显示任何颅内发现。考虑到他的急性混乱是由于高氨血症性脑病，我们给他注射了支链氨基酸，他在24小时内完全消除了混淆状态。入院10天后，他出院时没有任何功能障碍。Regorafenib在此次发作后停药，并在1个月的最佳支持治疗后死亡。

　　2.

　　一名63岁的男性被诊断患有乙状结肠癌，涉及肝脏和肺转移，于2011年4月接受了乙状结肠切除手术，并开始在我们的机构进行标准化疗。他患有与Child-Pugh B级相关的酒精相关性肝硬化，并因细菌感染而发生过几次高氨血症性脑病。在二线治疗后，对治疗的反应被判定为PD，因此我们在2014年11月开始使用瑞格非尼作为三线治疗。他的表现状态为1，他的肝功能开始使用regorafenib是合理的。然而，在第一轮瑞格非尼治疗的第二天，他因急性混淆而入院。体格检查发现血压172/86 mmHg，每分钟脉搏88次，室内空气和格拉斯哥昏迷14级(眼睛4，口头4，马达6)的饱和度为96%。他出现无发热但白细胞增多症为17.3×109 / L，几乎正常的CRP水平为10.8 mg / L. 肝功能测试指出白蛋白21g / L，ALP 373IU / L，ALT16IU / L，AST44U / L和总胆红素1.6mg / dL。由于存在感染的可能性，他接受了头孢曲松的广谱静脉注射抗生素，但是包括血培养和尿培养在内的化脓性筛查并不显着。此外，观察到显着升高的氨水平为178μg/ dL，并且脑部的CT扫描未显示任何颅内发现。由于他的急性混乱是由于高氨血症性脑病，患者接受了支链氨基酸，并在24小时内完全消除了混淆状态。住院2天后，他出院时没有任何功能障碍。Regorafenib在此次发作后停药，并在6个月的最佳支持治疗后死亡。

　　对于我们的患者，病例1，没有潜在的肝脏疾病和肝硬化，可能由于肝转移限制正常的肝脏储备而没有明显的肝功能衰竭，因此可能会出现瑞格非尼的高氨血症。此外，伴随的急性胆管炎可能夸大了症状。有趣的是，他没有使用他之前的瑞格非尼治疗过程中出现高氨血症性脑病。我们认为这种观察的原因是肝脏转移的逐渐增长损害了肝脏通过尿素循环清除氨的能力; Shea的报告讨论了同样的观察结果。在病例2中，潜在的酒精相关性肝硬化损害了肝脏容量，他的血氨水平可能很高。瑞格非尼可能在表达脑病中发挥作用，但确切的机制是不确定的。Brandi等人。怀疑索拉非尼可能有直接的神经元作用，可能引发代谢性脑病的发作。截至目前，亚洲患者中发生了三例舒尼替尼诱发的高氨血症。这可能表明种族差异与药物动力学或药效学途径中的遗传多态性使亚洲患者易患这种并发症。瑞格非尼与高氨血症性脑病的发展之间的关系尚不清楚，其机制尚不清楚。有必要进一步研究解决这个问题。报告的三例舒尼替尼诱发的高氨血症患者均发生在亚洲患者身上。这可能表明种族差异与药物动力学或药效学途径中的遗传多态性使亚洲患者易患这种并发症。

　　在发生高氨血症性脑病之前，将瑞格非尼与降氨治疗相结合可能是有用的。氨主要由饮食中的含氮成分，结肠中的细菌代谢和小肠中的谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶活性产生。来自胃肠道的氨最终进入门静脉循环，并通过尿素循环在肝脏中转化为尿素，随后由肾脏排出。通常不推荐膳食蛋白质限制，乳果糖(β-半乳糖基果糖)通常用于治疗急性和慢性高氨血症脑病。乳果糖处理是基于人体小肠中肠细胞的微绒毛膜上不存在特异性二糖酶，从而允许二糖进入结肠。然后乳果糖被细菌菌群分解代谢为短链脂肪酸(例如乳酸和乙酸)，其将结肠pH降低至约5.这降低的pH反过来有利于从NH3形成不可吸收的NH4 +，捕获NH4 +在结肠中，从而降低血浆氨浓度。其他提出的乳果糖作用机制包括结肠菌群的改变，包括从含脲酶的细菌向乳杆菌的转变，以及由于粪便体积增加导致的粪便氮排泄增加4倍，并可能减少有毒短链的形成脂肪酸，例如丙酸盐或丁酸盐。不可吸收的抗生素对治疗肝性脑病也是有效的，利福昔明是最常用的。然而，抗生素影响肠道菌群，并且可能比不可吸收的二糖显着更昂贵，使得它们最适合于不能耐受或不能对二糖充分反应的患者。Sharma等人。在印度进行了一项开放标签随机对照试验，结果表明乳果糖在预防反常发作的高氨血症性脑病方面也有效。

　　mCRC患者中前两例可能的瑞格非尼诱导的高氨血症性脑病，肝功能受损可能在两种情况下都有所贡献，但瑞格非尼的作用不容忽视。作为补救线治疗，瑞格非尼可能更广泛地用于转移性CRC和GIST，并且需要考虑在预先存在的肝功能紊乱的情况下诱导高氨血症性脑病的可能性。在初始疗程中不存在瑞格非尼诱导的高氨血症并不排除由于肝转移增加而导致的未来并发症的可能性。我们建议检查瑞格非尼患者的氨水平，即使肝功能正常，也会出现意识改变。停用瑞格非尼。
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