瑞格非尼在转移性结直肠癌中生存率的实验报告

       结直肠癌又称为大肠癌、直肠癌、大肠直肠癌、结肠直肠癌、或肠癌，为源自结肠或直肠(为大肠的一部分)的癌症，转移是指结肠癌肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管,血管或其他途径被带到它处继续生长,形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤,这个过程成为转移,所形成的肿瘤成为转移瘤或转移癌。转移是结肠癌恶化的特征。

　　Regorafenib是一种口服多激酶抑制剂，具有独特和广泛的酪氨酸激酶抑制作用，包括参与正常细胞功能的膜结合和细胞内激酶，以及包括肿瘤发生，肿瘤在内的病理过程。血管生成和肿瘤微环境的维持。这种独特的抗血管生成谱包括抑制VEGFR2和TIE2酪氨酸激酶 。Regorafenib已被欧洲和美国批准用于治疗转移性结直肠癌患者，这些患者之前曾接受过基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗，抗VEGF治疗，如果肿瘤是KRAS野生型类型，抗EGFR治疗。在国际，多中心，随机，双盲，安慰剂对照的III期CORRECT试验中，瑞格非尼(与安慰剂相比)增加了所有标准疗法后进展的转移性结直肠癌患者的总体生存率。

　　2008年11月，一名63岁男性患者在计算机断层扫描(CT)扫描中出现肠梗阻，随后在原发肿瘤切除后用KRAS诊断-mutated(外显子2，密码子12)直肠腺体，离肛门边缘8厘米。进行了紧急放电造口，10天后患者接受了低位前切除术，伴有结肠吻合术和去势回肠造口术。病理诊断是一种分化良好的腺癌，渗透到肠浆膜中。纵向手术切缘是健康的(R0)。没有淋巴结转移(0/16)。胸部CT扫描未显示任何远处转移性病变。从2008年12月15日到2009年6月15日，患者接受包括5个循环的5-氟尿嘧啶(5-FU)，甲酰四氢叶酸和奥沙利铂(FOLFOX4方案)的辅助化学疗法。

　　2010年1月，当患者无症状时，放射学评估(胸部CT)检测到肺部病变的存在：左下叶质量为31 mm，2个结节与右上叶相关(11和9 mm)，左侧上叶结节(12毫米)。通过正电子发射断层扫描/ CT发现病变为代谢亢进。支气管镜检查左下叶肿块的支气管内活检证实存在结肠直肠腺癌转移，其在DNA分析中显示具有KRAS突变(外显子2，密码子12)并具有微卫星稳定状态。此时，血液癌胚抗原(CEA)水平高达8.2μg/ L. 从2010年2月17日到4月4日，患者接受一线姑息化疗，包括5-FU，甲酰四氢叶酸和伊立替康(FOLFIRI方案)联合VEGF靶向治疗(贝伐单抗)。在6个治疗周期后进行的放射学评估显示肺结节的尺寸略微增加，而患者保持无症状。决定患者应接受临床和生物监测。从2010年8月至2011年1月，观察到CEA水平逐渐升高(CEA水平从2010年7月的14.0μg/ L增加至2010年11月的30.3μg/ L)。

　　2011年1月，一项新的放射学评估显示了患者转移性肺部病变的进展; 最大病变记录在左下叶60×45毫米(2010年8月24×41毫米)。然后将患者纳入CORRECT研究并随机分配到瑞格非尼组。患者当时65岁，东部合作组(ECOG)表现为0，无症状，肾功能和肝功能正常。从2011年2月16日到2013年3月12日，患者接受了最佳支持治疗和二线瑞格非尼(160 mg，每日一次，为期4周，为期3周)，可以稳定疾病。在此期间，1级贫血和血小板减少症是唯一记录的治疗引起的不良事件。在瑞格非尼治疗26个周期后，报告了大多数肺损伤的疾病进展，并且决定改用包含5-FU，甲酰四氢叶酸和奥沙利铂的三线化疗。该患者于2016年5月死亡，即他的转移性疾病诊断后6年。

       在CORRECT试验中，治疗的中位持续时间为1.7个月（四分位数范围[IQR] 1.4-3.7）。没有报告完整的反应，尽管分配给regorafenib的5名患者和分配给安慰剂的1名患者具有部分反应，分别给出1.0和0.4％的客观反应率（p= 0.19）。在分配给瑞格非尼的505名患者中的207名（41％）和分配给安慰剂组的255名患者中的38名（15％）实现疾病控制（在随机化后至少6周评估的部分反应加稳定疾病）。瑞格非尼组稳定期疾病的中位持续时间为2.0个月（IQR 1.7-4.0），安慰剂组为1.7个月（IQR 1.4-1.9）。我们的患者是CORRECT试验的长期幸存者。我们假设该患者的肿瘤对该药物极其敏感和/或他具有良好的肿瘤生物学特征，这可能解释他在转移性疾病诊断后的长期存活率。

       在整个研究期间，患者保持无症状。该治疗耐受性极好，仅报告1级贫血和1级血小板减少症。有关regorafenib如手足皮肤反应，疲劳，腹泻，高血压，或皮疹的最常报道的不良事件中未观察到。

       若想进一步探索将来最有可能从瑞格非尼治疗中受益的人，可能的方法是对那些对瑞格非尼治疗表现出长期反应（> 1年）的患者进行全面的基因组分析。
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