瑞格非尼作用于转移性结直肠癌的反应预测

　     结直肠癌是全世界发病率和死亡率相当高的疾病。它占所有癌症发病率[9%以上 ]。结直肠癌(CRC)是世界上第三大诊断最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因，预计到2030年，其负担将增加60%，超过220万新病例和110万癌症死亡人数。在印度，男性结肠癌和直肠癌的年发病率(AARs)分别为4.4和4.1 / 100000 [ICMR数据2014]。CRCs最常转移到肝，肺和腹膜，与CRC相关的5年生存率接近60%。

　　2012年，瑞格非尼被批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)患者，这些患者之前曾接受氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF治疗，如果是KRAS野生型，则为抗EGFR治疗治疗。

　　Regorafenib是一种口服多激酶抑制剂，其活性代谢产物可抑制多种膜结合和细胞内激酶，这些激酶参与正常的细胞功能和病理过程，包括RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β中的那些。 ，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5和Abl的途径。瑞格非尼的推荐剂量和时间表为每天28天，每天一次，每次口服160毫克(4片40毫克片剂)。

　　VEGF，也称为VEGF-A，是具有血管通透性活性的蛋白质，其最初是从肿瘤分泌的液体中纯化的。VEGF家族包括VEGF-A，VEGFB，VEGF-C，VEGF-D，PlGF(胎盘生长因子)，VEGF-E(Orf-VEGF)和Trimeresurus flavoviridis svVEGF。VEGF-A结合并激活VEGFR-1和VEGFR-2，促进血管生成，血管通透性，细胞迁移和基因表达。

　　由基因KDR(位于4q12)编码的VEGFR-2是VEGF刺激的内皮细胞功能的主要介质，包括细胞迁移，增殖，存活和血管通透性的增强。VEGFR-2对VEGF配体的反应表现出强大的蛋白酪氨酸激酶活性。

　　KDR(激酶插入结构域受体)/ VEGFR-2与大多数酪氨酸激酶受体的功能相似：它在配体结合后在几个细胞质酪氨酸残基上二聚化并自身磷酸化。KDR被认为主要负责VEGF信号传导，以刺激内皮细胞的增殖，趋化性，存活和分化并改变其形态; 此外，KDR信号被认为可以刺激血管通透性和血管扩张。

　　通过新一代测序(NGS)报道了112例FFP结直肠癌患者样本中KDR 基因突变的 19.6%。

　　目前的研究表明，将KDR基因突变作为理想的预测生物标志物与瑞格非尼(酪氨酸激酶抑制剂)在转移性结直肠癌(MCRC)中的反应相关联。本研究基于Bonilla等人发表的病例报告。报道了在KDR突变的MCRC中对瑞格非尼的异常反应。

　　这是对9名患者进行的单中心前瞻性分析; 为了在2014年5月至2016年12月期间在班加罗尔的HCG癌症专科中心非洲和印度人群中获得PFS和瑞格非尼的耐受性，进行了分析。在这些患者中，48个基因组组(ABL1，AKT1，ALK，APC，ATU1，BRA1，CDH1，CSFIR，CTNNB1，EGFR，ERBB2，ERBB4，FBXW7，FHFR1，FHFR2，FHFR3，FLT3，GNA9，GNA11，GNAS，HNF1A，HRAS ，IDH1，JAK2，JAK3，LDR，KIT，KDR，KRAS，MET，MLH1，MPL，NOTCH1，NPM1，NRAS，PDGFRA，PIK3CA，PTEN，PTPN11，RB1，RET，SMAB4，SMARCB1，SMU，SRC，STK11，TP53 ，VHL)。

　　9名患者的中位年龄为54岁(21-71岁)。5例患者为男性，4例为女性，6例为非洲人，3例为印度人。发现KRAS基因在6名患者中发生突变，在3名患者中发现野生型。在9名患者中，6名接受FOLFOX-4化疗+生物治疗6个周期，3名患者接受FOLFIRI化疗+生物治疗3个疗程作为一线治疗。在FOLFOX-4上进展的患者给予5个周期的FOLFIRI。这些患者接受Regorafenib标签作为第3线治疗。患者在FOLFIRI上进展，给予瑞格非尼作为二线治疗。瑞格非尼的平均持续时间为4.1个周期(1-9个周期)。对于所有患者，进行了48个Gene小组，其中包括扩展的RAS和KDR基因突变分析。3个月内的反应在2例(25%)，1例(12.5%)和1例(62.5%)和1例患者中被视为PR，其中1例患者在Regorafenib上被默认。

　　在安全性方面，所有患者都能很好地耐受该药物，并且没有人因为副作用而退缩。这与手足综合征，高血压，高血糖和肝功能异常测试等已知的不良反应一致。没有报告严重的不良反应。

　　本研究中的所有患者都具有野生型KDR基因。有2个部分反应(PR)，其中1个患者是KRAS野生型，另一个是突变的。在一名患有KRAS突变的患者中观察到稳定的疾病(SD)。在5名患者中观察到进行性疾病，其中4名具有突变的KRAS，1名是野生型。由于印度患者样本量较少，无法与非洲患者(2名患者与6名患者)进行比较。KDR基因突变发生在VEGFR2的酪氨酸激酶结构域中，使其成为regoarfenib的潜在靶点。瑞格非尼在本研究中的失败可能是由于缺乏KDR突变。虽然它是间接证据，因此，它需要大量KDR基因突变的患者显示出显着的反应。
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