瑞格非尼于KRAS突变转移性直肠癌中长期存活率的实验讨论

　     瑞格非尼是一种口服多激酶抑制剂，于2012年9月被美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性结直肠癌患者的标准疗法。在这里，我们描述了在关键的CORRECT试验中接受瑞格非尼治疗的63岁男性患者的临床病史。该患者最初于2008年11月被诊断为非转移性KRAS突变(外显子2，密码子12)直肠癌。他接受了成功的手术，并接受了5个周期的辅助化疗。2010年，肺转移(KRAS检测到-mutated)并且患者接受6个周期的FOLFIRI加贝伐单抗。到2011年1月，转移灶已经发展。该患者无症状，东部肿瘤协作组的表现状态为0，参加了CORRECT试验，并在2周内接受了最佳支持治疗加上瑞格非尼(160 mg，每日一次，为期4周，共3周)年，在此期间疾病保持稳定，患者保持无症状。1级贫血和血小板减少症是唯一报告的治疗后出现的不良事件。接受26个周期的瑞格非尼后，大部分肺部病变进展，并给予三线姑息性5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸和奥沙利铂化疗。该患者于2016年5月去世。

　　瑞格非尼(BAY 73-4506，Stivarga)是一种口服多激酶抑制剂，具有独特和广泛的酪氨酸激酶抑制作用，包括参与正常细胞功能的膜结合和细胞内激酶，以及包括肿瘤发生，肿瘤在内的病理过程。血管生成和肿瘤微环境的维持。这种独特的抗血管生成谱包括抑制VEGFR2和TIE2酪氨酸激酶 。瑞格非尼已被欧洲和美国批准用于治疗转移性结直肠癌患者，这些患者之前曾接受过基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗，抗VEGF治疗，如果肿瘤是KRAS野生型类型，抗EGFR治疗在国际，多中心，随机，双盲，安慰剂对照的III期CORRECT试验中，瑞格非尼(与安慰剂相比)增加了所有标准疗法后进展的转移性结直肠癌患者的总体生存率。

　　我们报告了在瑞格非尼治疗26个月期间患有KRAS突变的转移性结直肠癌的患者的非凡结果。在CORRECT试验中，治疗的中位持续时间为1.7个月(四分位数范围[IQR] 1.4-3.7)。没有报告完整的反应，尽管分配给瑞格非尼的5名患者和分配给安慰剂的1名患者具有部分反应，分别给出1.0和0.4%的客观反应率(p= 0.19)。在分配给瑞格非尼的505名患者中的207名(41%)和分配给安慰剂组的255名患者中的38名(15%)实现疾病控制(在随机化后至少6周评估的部分反应加稳定疾病)。瑞格非尼组稳定期疾病的中位持续时间为2.0个月(IQR 1.7-4.0)，安慰剂组为1.7个月(IQR 1.4-1.9)。我们的患者是CORRECT试验的长期幸存者。我们假设该患者的肿瘤对该药物极其敏感和/或他具有良好的肿瘤生物学特征，这可能解释他在转移性疾病诊断后的长期存活率。

　　本目前的报告描述了瑞格非尼的长期疗效，其中26个月的疾病稳定治疗。在整个研究期间，患者保持无症状。该治疗耐受性极好，仅报告1级贫血和1级血小板减少症。有关瑞格非尼如手足皮肤反应，疲劳，腹泻，高血压，或皮疹的最常报道的不良事件中未观察到。

　　最近的一份报告描述了一名患有KRAS突变的结肠癌的65岁女性转移至肺部，经过三线瑞格非尼治疗后，肿瘤体积明显缩小。在我们的研究中报告的患者存活期比KRAS患者预期的要长得多外显子2突变的转移性结直肠癌。在过去的5 - 10年中，转移性结直肠癌的治疗取得了前所未有的进展。在5-FU是唯一活性剂的时代，III期试验的总生存期约为11-12个月。在现代，平均中位生存期延长了一倍，患者的生存期通常超过2年。这一增长的新的活性剂的可用性，包括化疗组合和生物靶向药物主要被推动，报告超过24个月(中位生存时间 )。但是，KRAS肿瘤突变与积极的生物表型，临床表现不佳，和更短的存活时间与相关的肿瘤患者都比较KRAS野生型。

　　为了进一步探索将来最有可能从瑞格非尼治疗中受益的人，一种可能的方法是对那些对瑞格非尼治疗表现出长期反应(> 1年)的患者进行全面的基因组分析。

　　总之，在本报告中，我们描述了患有KRAS突变的转移性直肠癌的患者，使用贝伐单抗进行标准一线化疗，在CORRECT研究中使用二线瑞格非尼治疗时长期稳定疾病和长期存活。协议。该患者使用瑞格非尼进行二线治疗，具有良好的ECOG表现状态，为肿瘤进展后的标准三线姑息治疗提供了进一步受益的可能性。
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