瑞格非尼在肝细胞癌中作用机制

    　瑞格非尼的作用机制是什么?

　　瑞格非尼(Stivarga，Bayer)的作用机制与索拉非尼(Nexavar，Bayer)的作用机制非常相似。它们都是口服多激酶抑制剂。基本上，它们阻断酪氨酸激酶，其在血管生成，癌症发展和生长以及肿瘤微环境的维持中非常活跃。索拉非尼和瑞格非尼可阻断相似的激酶，但瑞格非尼对血管内皮生长因子受体具有更高的活性。与索拉非尼相比，Regorafenib也是一种更强的c-KIT抑制剂，并且部分阻断了索拉非尼不能治疗的TIE2。该分子在血管生成中也很重要，可能使瑞格非尼成为比索拉非尼更强的血管生成抑制剂。

　　哪些肝细胞癌患者有资格接受瑞格非尼治疗?

　　将瑞格非尼引入肝细胞癌(HCC)治疗最前沿的研究是RESORCE(瑞拉非尼治疗肝细胞癌患者索拉非尼)试验。Regorafenib是第一种二线治疗方法，已被证实在HCC中有任何未能对索拉非尼有反应的活动。符合RESORCE试验资格的患者服用索拉非尼，并且在治疗的最后28天内至少每天能够耐受至少400 mg索拉非尼，并且在他们的索拉非尼治疗期间显示出有记录的放射学进展。患者必须在最后一次索拉非尼剂量的10周内随机分配到瑞格非尼，因此治疗间隔时间相对较短。

　　本研究中几乎所有患者均为Child-Pugh A级，约三分之一患者有大血管侵犯。大约70%的患者有肝外扩散(即相当晚期的疾病)。百分之七十五的患者是肝硬化的。大多数患者为男性，平均年龄在60岁左右。RESORCE试验是一项全球性研究，因此有来自亚洲，欧洲，美国，拉丁美洲和其他地区的患者。酒精(24%)和乙型肝炎病毒(38%)是患者HCC的主要病因，其中丙型肝炎病毒占21%。

　　RESORCE试验的结果是什么?

　　RESORCE试验包括573例HCC先前未对索拉非尼治疗有反应的患者。这些患者被随机分配到2：1的支持治疗加上瑞格非尼或安慰剂。Regorafenib治疗包括对药剂进行3周的循环，然后离开1周，不像索拉非尼给药，这是连续的。Regorafenib改善总体生存率，中位生存期为10.6个月，而服用安慰剂的患者为7.8个月。该结果的风险比为0.62，具有高度统计学意义。在将患者分层为亚组后，无论年龄，肝外疾病，大血管侵犯和潜在疾病等因素如何，瑞格非尼均显示出益处。

　　此外，瑞格非尼治疗无进展生存期为3.1个月，安慰剂组为1.5个月。瑞格非尼治疗进展时间为3.2个月，安慰剂治疗时间为1.5个月。与二线试验中的其他药物相比，使用瑞格非尼的疾病控制被认为是良好的。

　　其他发现包括在10%的患者中观察到的部分反应和完全反应(根据实体肿瘤中的修正反应评估标准)，其在0.5%的患者中观察到。此外，54.4%的患者病情稳定，总体疾病控制率约为65%。有趣的是，这些数据与索拉非尼数据不同，索拉非尼数据中很少有患者有反应。索拉非尼可以稳定疾病，索拉非尼的反应被认为是稳定的疾病。

　　瑞格非尼最常见的不良事件是什么?

　　瑞格非尼的不良事件(AE)概况与索拉非尼以及所有其他酪氨酸激酶抑制剂的情况有些相似。在RESORCE试验中，大约50%的瑞格非尼患者发生手足皮肤反应，尽管这些反应中只有约13%是严重的。大约三分之一的患者出现疲劳。瑞格非尼比索拉非尼更常发生高血压; 服用瑞格非尼的患者中有23%经历过任何级别的高血压，而索拉非尼治疗的患者中约有10%患有高血压。瑞格非尼的胆红素水平也有所增加，由于抑制了胆红素的UGT1A1转运机制，索拉非尼也观察到了这一点。使用regorafenib，还有少量贫血和血小板减少症，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高的风险很小。在RESORCE试验中，这些增加了 分别 见于患者约10%。因此，建议患者在前2个疗程周期内每2周进行一次实验室检查。最后，瑞格非尼治疗腹泻的情况略有增加，但与索拉非尼相比没有那么多。

　　可以降低regorafenib的剂量吗?

　　推荐剂量为每天160毫克(4粒，每天40毫克)。包装说明书和RESORCE试验包括有关耐受性剂量减少的建议。在试验中，大约一半的患者剂量减少，仍然看到了好处。试验中的平均日剂量为144mg，但剂量范围为80mg至160mg。该试验表明，有可能减少瑞格非尼的剂量，并且仍能获得有效的抗肿瘤作用; 因此，如果患者患有显着的AE，则减少药物剂量是合理的。在regorafenib治疗周期中计划的1周休息也有助于耐受性。

　　RESORCE试验中有关regorafenib的其他有趣发现吗?

　　另一项有趣的发现是，根据AE概况，瑞格非尼在HCC患者中的耐受性优于结肠癌患者的药物研究。Regorafenib已被用于(并批准)用于结肠癌一段时间。在该人群中，服用瑞格非尼的患者可能具有相对显着的AE，并且可能存在AE管理和药物耐受性的问题。患者反应的差异可能是由于已知RESORCE试验中的患者能够耐受酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼)。
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