瑞格非尼治疗转移性结直肠癌前瞻性II期实验研究

　　结肠直肠癌(CRC)仍然是一个主要的健康负担，尽管最近的管理由于更好的筛查和治疗选择而改善了发病率和死亡率。CRC是已知的生物异质性疾病，其特征在于几个血管生成和致癌途径的活化。 Regorafenib，一种多激酶抑制剂，已知的抗血管生成，antistromal和抗致癌活性，在患者已经证明单药疗效治疗难治性转移性CRC(转移性结直肠癌)。然而，在未选择的患者群体中，适度的功效，显着的副作用特征和高药物成本阻碍了瑞格非尼在临床中的使用。因此，鉴定响应的预测性生物标志物和对瑞格非尼的抗性对于治疗分层和适当的患者选择是至关重要的，从而可以优化治疗益处。

　　目前正在进行若干努力来确定基因特征和CRC和其他癌症中对抗血管生成药物的反应的生物标志物 ; 然而，这些生物标志物的验证仅仅决定了它们在临床实践中的应用。当使用组织最近的研究和等离子体已尝试的响应，并且耐药机制阐明到regorafenib，对于临床上有用的生物标志物的搜索已经在很大程度上是不成功。越来越多的临床前证据表明瑞格非尼具有强烈的抗血管生成和促凋亡作用，临床数据表明药物活性与肿瘤的突变状态无关。这些发现强化了这样的假设：除了致癌阻断之外的其他机制是这种药物的抗肿瘤活性的原因。动态对比增强(DCE)MRI可能在评估肿瘤血管异质性和早期抗血管生成作用方面发挥有用作用 ; 此外，其参数体积转移常数(K trans)，增强分数(EF)和钆浓度时间曲线下的初始面积超过60 s(IAUGC 60)与微血管密度相关，并且在一些肿瘤中具有血管内皮生长因子的程度。 (VEGF)表达。相比之下，扩散加权MRI(DW-MRI)提供了反映肿瘤细胞性和定量参数增加的有用信息，表观扩散系数(ADC)与肿瘤细胞死亡和坏死有关。至少有两项临床前研究表明，当人结肠癌异种移植模型中分别通过DCE计算机断层扫描(CT)和MRI模式量化时，瑞格非尼能够显着抑制肿瘤血管分布.
 

       PROSPECT-R是一项II期试验，开放标签，非随机研究的瑞格非尼治疗RAS突变，化疗难治性mCRC 患者。如果所有常规治疗方案包括氟尿嘧啶，伊立替康，奥沙利铂和至少一种抗VEGF药物(后来的试验方案已经修订)，那么至少18岁并且WHO表现状态(PS)为0-1的患者被认为是合格的。由于英国的资金限制，抗VEGF药物的可用性变化已经用尽; 他们的转移性肿瘤适合活组织检查，并用DCE-MRI重复测量。从所有患者获得书面知情同意书。该研究根据赫尔辛基宣言进行，并经国家机构审查委员会批准。所有参与者都需要进行强制性的治疗前活检(六个核心针对MRI确定的指标病变)，2个月的活组织检查(如果RECIST V.1.1标准(6个核心)的反应或稳定的疾病)和进展时(来自两个合适的进展转移部位的6-12个核心)。六个核心中有三个被快速冷冻; 一个核心用于建立患者衍生的类器官，两个核心是福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)。

　　结果部分描述了当前研究中用于免疫组织化学分析的核心数。其余核心正在进行进一步的基因组学，转录组学和功能分析。患有合适转移性疾病(定义为直径至少2 cm的病变)并且没有MRI的禁忌症的患者接受多参数MRI研究，包括匹配的DCE和DW; 在治疗前7天和治疗后第15天获得图像。治疗方法包括瑞格非尼160 mg，每日一次，服用3周，服用1周，直至进展或无法忍受的副作用。在线补充材料中提供了有关纳入和排除标准以及患者退出研究标准的更多详细信息。

　　Regorafenib在转移性结直肠癌(mCRC)患者中表现出疗效。但缺乏预测性生物标志物，潜在毒性和成本效益问题凸显了对更好的患者选择的未满足需求。
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