一种新型 KRAS G12C 抑制剂 ASP2453 的表征，该抑制剂在 KRAS G12C 突变的临床前模型中显示出有效的抗肿瘤活性

　　KRAS 是各种癌症中最常发生突变的癌基因之一，几种新型 KRAS G12C 直接抑制剂目前正在临床试验中。在这里，我们在 KRAS G12C 突变癌症的临床前模型中描述了新型 KRAS G12C 抑制剂 ASP2453 的抗肿瘤功效。

　　我们在 KRAS G12C 突变的癌细胞和异种移植模型中评估了 ASP2453 单独或与靶向药物和免疫检查点抑制剂联合使用的体外和体内活性。我们还使用 SPR 测定、冲洗实验和 AMG 510 抗性异种移植模型评估了 ASP2453 和另一种 KRAS G12C 抑制剂 索托拉西（AMG 510） 之间的药理学差异。

　　ASP2453在体外和体内有效且选择性地抑制KRAS G12C介导的生长、KRAS活化和下游信号传导，并提高靶向药物和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。此外，与索托拉西（AMG 510）相比，ASP2453 与 KRAS G12C 蛋白具有更快速的结合动力学，并且在冲洗后对 KRAS 活化和细胞增殖显示出更有效的抑制作用。ASP2453 还在抗索托拉西（AMG 510）异种移植模型中诱导肿瘤消退。

　　ASP2453是KRAS G12C突变癌症的潜在治疗剂。ASP2453 在抗索托拉西（AMG 510）的肿瘤中显示出疗效，即使在具有相同作用方式的化合物中也是如此。