KRAS G12C 的前景、相关的基因组改变以及与KRAS突变癌症 中免疫肿瘤学生物标志物的相互关系

　　在KRASG12C突变肿瘤中 ，索托拉西(sotorasib) 和 adagrasib 的单药活性有希望提供有效的 KRAS 信号抑制的临床证据。然而，缺乏对KRAS变异患病率、基因组改变以及KRAS与免疫肿瘤生物标志物之间关系的综合分析。

　　对 79,004 名接受二代测序的各种癌症患者的去识别记录进行了回顾性分析。Fisher 精确检验评估了癌症亚型和KRAS变异之间的关联。逻辑回归评估了KRASG12C与其他癌基因的计算以及KRAS变体与免疫肿瘤生物标志物之间的关联。

　　在评估的 79,004 份样本中，13,758 份(17.4% )携带KRAS突变，1,632 份(11.9%)携带KRASG12C，12,126 份(88.1%)携带其他KRAS变体(KRAS非 G12C)。与所有肿瘤亚型的KRAS非 G12C相比，KRASG12C在女性(56%对51%，错误发现率调整的P值 [FDR -P ] =.0006)、当前或既往吸烟者(85%对56%，FDR-P< .0001)，并且患者年龄 > 60 岁 (73%v63%，FDR-P≤ .0001)。

　　所有亚型中最常见的KRAS变异是 G12D (29.5%)、G12V (23.0%)、G12C (11.9%)、G13D (6.5%) 和 G12R (6.2%)。KRASG12C在非小细胞肺癌 (9%)、阑尾癌 (3.9%)、结直肠癌 (3.2%)、不明来源肿瘤 (1.6%)、小肠癌 (1.43%) 和胰腺癌患者中最常见(1.3%) 癌症。

　　与KRAS非 G12C突变的肿瘤相比，KRASG12C突变的肿瘤与肿瘤突变负荷高状态显着相关(17.9%对8.4%，优势比 [OR] = 2.38;FDR-P< .0001)。KRASG12C- 突变肿瘤表现出与KRAS非 G12C突变肿瘤不同的计算特征，包括更高的STK11(20.59%v5.95%, OR = 4.10; FDR-P< .01) 和KEAP1(15.38%v4.61%, OR = 3.76;FDR-P< .01)。

　　本研究首次展示了KRASG12C的大规模泛癌基因组特征。KRASG12C突变在女性和老年患者中更为普遍，并且似乎与吸烟状况有关。KRASG12C肿瘤表现出独特的计算特征，并与肿瘤突变负荷高状态相关。