在实体瘤患者中使用 sotorasib (AMG 510)疗效如何？

　　一项由希望之城和其他著名综合癌症中心领导的新研究报告称，sotorasib (AMG 510) 在经过大量预处理的晚期实体瘤患者中的 1 期临床试验显示出令人鼓舞的抗癌活性，尤其是在肺癌和结直肠癌中。

　　多中心临床试验包括 129 名转移性癌症患者，他们平均接受过三种先前的治疗。这些患者都具有突变的 KRAS G12C 基因，这增加了个体被诊断出患有对治疗有抵抗力的侵袭性癌症的机会。

　　“我们终于证明了 RAS 靶向和抑制是可行的。我们希望这将成为有效治疗 RAS 突变癌症的第一步，这是最常见的癌症驱动因素之一，”医学肿瘤学家 Marwan Fakih 医学博士说在希望之城和今天发表的《新英格兰医学杂志》研究的共同主要作者。

　　近 40 年前发现的 KRAS 基因被称为癌基因。当发生突变时，KRAS 可以激活使正常细胞癌变的途径。根据美国国家癌症研究所的数据，该基因属于 RAS 基因家族，该家族导致 30% 以上的人类癌症。

　　“KRAS 突变与多种癌症的较差治疗结果有关，包括肺癌和结直肠癌，”Fakih 补充说。“在某些情况下，这项概念验证研究表明，中位无进展生存期是我们今天在患者中遇到的两倍。”

　　临床试验的目的是测试每天口服一次的不同剂量索托拉西(180mg、360mg、720mg和960mg)的安全性。患者患有难治性转移性非小细胞肺癌(59 名参与者)、结直肠癌(42 名参与者)或其他肿瘤类型(28 名参与者)。他们的平均年龄为 62 岁，中位随访时间为 12 个月。

　　Sotorasib 是一种小分子，通过堵塞特定口袋 (P2) 来抑制 KRAS G12C，从而抑制这种突变的 KRAS 蛋白驱动肿瘤生长和扩散的能力。目前的研究表明，该药物虽然能够靶向多种癌症，但似乎对非小细胞肺癌最有效，其中约 13% 的患者存在 KRAS G12C 突变。

　　KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 产生了持久的临床益处，副作用大多是轻微的，影响胃肠道，包括腹泻 (30%)、疲劳 (23%) 和恶心 (21%)。尽管试验患者的顽固癌症对标准护理治疗有抵抗力，但非小细胞肺癌患者的反应率为 32%，其中大多数 (88%) 至少在几个月内实现了疾病控制。他们的中位无进展生存期为 6.3 个月。考虑到非小细胞肺癌的后期治疗线通常只有 9-18% 的反应率和大约三个月的中位无进展生存期，这是一个很大的进步。

　　Fakih 说，另一组看到显着益处的是难治性转移性结直肠癌患者——缓解率约为 7%，疾病控制率为 74%，7% 的患者主要肿瘤缩小。中位无进展生存期为四个月。在可比较的治疗线中，反应率很少，中位无进展生存期约为两个月。

　　“sotorasib 的益处似乎相当持久，至少有一半的转移性结直肠癌患者在开始治疗四个月后仍在经历疾病控制，”Fakih 说。“当您考虑到转移性环境的不良预后以及该人群缺乏有效的治疗方法时，通过口服治疗控制肿瘤进展几个月是一个重要且有意义的结果。”

　　107 名患者 (83%) 停止治疗，主要是因为疾病进展。54 名患者死亡，考虑到疾病的预后和晚期，这是一个合理的结果。

　　Fakih 是希望之城胃肠道癌症项目的主任，他参与了两项 sotorasib (AMG 510) 临床试验，共有六个治疗组，以评估在非小细胞肺患者中使用 sotorasib 作为单一疗法或联合疗法癌、结直肠癌和其他实体瘤。

　　Fakih 说，非小细胞肺癌和结直肠癌之间肿瘤反应的不一致表明 KRAS G12C 抑制对结直肠癌是不够的，必须关闭其他致癌途径。他补充说，将 sotorasib 与其他阻断表皮生长因子受体 (EGFR) 的疗法相结合，EGFR 是一种过度表达与许多癌症有关的蛋白质，是一条有希望的前进道路，正在研究中。

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