司美替尼（selumetinib）治疗分化型甲状腺癌疗效如何?国内能购买到吗？

虽然临床医生能够通过术后病理学风险分层识别出初级治疗失败高风险的分化型甲状腺癌（DTC）患者，但根据ASTRA（NCT01843062）试验的数据，在辅助放射性碘（RAI）中加入selumetinib（Koselugo）并没有提高完全缓解[CR]率。1

来自国际3期随机，安慰剂对照，双盲试验的数据表明，使用病理学标准进行风险分层可以准确地识别标准治疗无法治愈的患者。该研究是根据先前的回顾性分析进行的，研究人员在《临床肿瘤学杂志》上撰文，根据这一点以及试验中发现的高风险病理学标准，预测DTC患者的CR率为30%。他们发现，RAI加安慰剂组38%的患者达到了CR，这表明高风险疾病标准成功地确定了一组显示标准手术的患者，并且RAI不足以达到治愈目标。

初级治疗失败高风险的DTC患者被定义为原发性肿瘤大于4 cm;甲状腺外的甲状腺外总扩张，称为T4疾病;或 N1a/N1b 病，伴有 1 个或更多 1 cm 或更大的转移淋巴结，以及任何大小为 5 cm 或更大的淋巴结。然后，这些患者被分配2：1至75mg塞卢美替尼（n = 155），口服，每日两次或安慰剂（n = 78）持续5周，无分层。然后在治疗第29-31天，给予0.9mg重组人促甲状腺激素刺激RAI（131I;100 mCi / 3.7 GBq），然后再给予5天的selumetininb或安慰剂。

该研究的主要终点是RAI治疗18个月后的CR率，研究人员发现，与安慰剂加RAI（n = 30）的患者相比，接受selumetinib加RAI（n = 62）的患者没有显着改善，比值比（OR）为1.07（95%CI，0.61-1.87;P = .8205）。

虽然与安慰剂组相比，治疗组有更多患者经历过CR，但研究人员指出，当将分析限制在符合治疗性的分析集时，两组之间仍然没有显着差异，56名患者（47%）和27名患者（38%）在selumetinib和安慰剂组中患有CR， 分别（OR，1.46;95%置信区间，0.81-2.67;P = .2131）。此外，对主要终点的预先指定的敏感性分析发现，当使用根据突变状态、组织学和年龄进行调整的逻辑回归分析时，任何一个臂中的 CR 之间没有显著差异。

然而，所有符合 18 个月临床缓解标准的患者，如 rhTSH 刺激的甲状腺球蛋白/诊断性全身扫描和颈部超声检查均符合主要 CR 标准，需要进一步的 MRI 颈部和 CT 胸部扫描阴性，这继续向研究人员表明，标准临床监测足以检测持续性或复发性疾病。

“在ASTRA中观察到的selumetinib缺乏益处的原因可能来自最近的工作，这些工作确定了成功分化所必需的因素，（例如），持续和有效的MAPK抑制对于成功恢复RAI亲和力所需的甲状腺特异性基因表达至关重要，”研究人员写道。“鉴于MAPK途径抑制和分化状态在我们的临床前研究中很容易逆转的现象，我们推断错过或不一致的药物剂量可能导致失去所达到的分化效果。

总体而言，205名患者具有阳性或已知的BRAF基因组状态，203名患者也具有已知的RAS突变状态。在对这些患者进行亚组分析时，两种BRAF（n = 125）或NRAS（n = 17）突变的患者在18个月时的完全或临床缓解率（37%）与安慰剂患者（41%）（OR，0.85;95%CI，0.42-1.73，P = .6549）在18个月时的完全或临床缓解率没有显着差异。此外，在36%的塞卢美替尼患者和37%安慰剂（OR，0.96;95%CI，0.45-2.12，P = .9242）或野生型BRAF突变患者中，37%的患者使用安慰剂（OR，1.28;95%CI，0.50-3.40，P = .6112）时，在突变性BRAF疾病患者中未发现显着差异。进一步的亚组分析显示，当按组织学、年龄、性别或种族对患者进行分类时，CR率没有其他显著差异。

“18个月CR率的绝对差异增加，有利于selumetinib用于符合治疗的集，这与在此期间不间断治疗可能很重要的假设一致，”研究人员补充说。“需要更多的工作来明确确定优化再分化所必需的治疗的持续时间和关键时期。

与安慰剂相比，在服用安慰剂的患者中观察到的不良事件（AEs）为98%（n = 151）和75%（n = 58）。大多数AE为1级或2级，但据报道，18%的selumetinib患者和1%的安慰剂患者为3级AE，治疗相关的AE反映了这种分裂，16%的treartment组患者经历这些，而安慰剂组为0%。最常见的3级AE是痤疮性皮炎（45%）和血肌酸磷酸激酶升高（7%），44%的患者出现腹泻。在4例患者中观察到严重的AE，并确定与塞卢美替尼伴痤疮样皮炎（n = 2），药物超敏反应（n = 1）和胃出血（n = 1）有关。一名患者因严重的皮疹AE而永久停用selumetinib，另一名患者的selumetinib因皮疹而被中断并减少到100mg。

“未来提高RAI疗效的努力必须侧重于为肿瘤基因型定制药理学方法，并提高治疗耐受性/依从性以优化临床疗效，”研究人员总结道。

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