医学博士为你讲解非小细胞肺癌的治疗手段

　　在 目标肿瘤学 基于案例的同伴观点计划中，医学博士Benjamin P. Levy讨论了他对非小细胞肺癌(NSCLC)管理的临床考虑。Levy，医学肿瘤学临床主任，约翰霍普金斯西德尼金梅尔癌症中心，Sibley纪念医院，根据EGFR阳性NSCLC 患者的病例情况，回顾了他的治疗选择以及其治疗决策的其他因素 。

　　案件

　　一名66岁的白人妇女被送往她的初级保健医生抱怨视力障碍，恶心，疲劳和散发性头痛。她的病史显示高血压，用坎地沙坦(Atacand)管理，高脂血症用辛伐他汀(Zocor)治疗。她没有吸烟史。体检时，她的血压为148/70，左下叶听诊显示呼吸音减弱。她的全血细胞计数在正常范围内。

　　头部MRI显示右侧顶骨肿块处于灰白色交界处，伴有血管源性水肿。此外，胸部，腹部和骨盆的CT显示左下叶有3.4厘米的质量，还有几个小的肝脏结节。患者CT引导的肺部病变经胸穿刺活检显示2级腺癌，腺泡。

　　目标肿瘤学：您对该患者的印象是什么?

　　Levy： 第一个案例是一名妇女向她的初级保健医生提出视力障碍，恶心，疲劳和头痛。她有典型的合并症。她的血压略有升高，呼吸音减弱了。头部MRI显示右侧顶骨肿块处于灰白色交界处，伴有血管源性水肿。它没有说明质量的大小。CT扫描显示左下叶有3.4厘米的肿块，肺部病变的活检显示为腺癌。

　　靶向肿瘤学：在转移性NSCLC患者开始治疗之前，您是否等待全面的致癌驱动试验结果?

　　Levy： 在我的实践中，有时需要一个永恒的结果。如果我们此时不知道 EGFR 状态，如果您正在等待并且患者有症状并且大脑已经满足，那么大多数人会在他们等待时处理大脑。

　　如果你开始[治疗这个]患者，谁是一个从不吸烟者，你还在等待测试，你已经解决了大脑，我会选择的系统方案是卡铂加培美曲塞(Alimta)。

　　靶向肿瘤学：应该常规检测哪些新基因用于NSCLC的改变?

　　征收： 有新的指导方针。现在必须测试： EGFR，ALK，ROS1 和 BRAF。他们是如何完成的，无论是顺序完成还是同时完成，都需要辩论。那么问题就变成了：我们应该测试其他人，包括 MET，RET，HER2 和 KRAS吗?我不能通过 下一代测序(NGS)告诉你我从未吸烟者中选择了多少非EGFR 或 ALK的突变 。所以，我是NGS的大力支持者，尽管确实需要更长的时间。

　　我们有一些 MET 外显子14跳过突变的数据，但我们不知道如何管理 MET 扩增。我们有Loxo-292，这是今年ASCO年会上对 RET -rearranged肺癌的回应，其响应率在75%以上。1我们还为HER2准备了一些药物 。对于 KRAS，除了细胞毒性化学疗法之外，我们不知道如何治疗它。

　　所有机构都应提供以下选项之一：EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，HER2，RET 和 KRAS的综合癌症小组 ; 或靶向药物，包括 EGFR，ALK，ROS1，然后提供包括BRAF，MET，HER2 和 RET的扩展组的第二次测试 。ASCO的海报是关于这个过程的成本效益以及综合癌症小组是否因为非常昂贵而省钱。2事实证明，与顺序测试相比，它实际上节省了资金，至少在这个假设的模型中。这是需要考虑的事情。

　　靶向肿瘤学：在前线环境中使用奥希替尼(Tagrisso)治疗患者的理由是什么?

　　Levy： NSCLC有不断发展的标准，而且很快就会发生。FLAURA研究调查了前线奥希替尼，它有一些有趣的细微差别。对于EGFR 患者来说，这是一项简洁的试验 外显子19或外显子21突变。允许稳定的中枢神经系统(CNS)转移。他们随机分为厄洛替尼(特罗凯)或吉非替尼(易瑞沙)，第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和第三代TKI 奥希替尼。请记住，奥希替尼最初是作为T790M间接疗法开发的。人们忘了它也很好地和精致地击中了外显子19和外显子21，因此进行前线试验是有道理的。

　　主要终点是无进展生存期(PFS)。超过一半的患者是亚洲人，值得注意。我们看到使用奥希替尼的PFS优势接近9个月。毫无疑问，这种药物的表现优于第一代药物。那么问题就变成：奥希替尼前线比gefitinib更好，其次是奥希替尼吗?这真的是有很多讨论的地方。总体生存(OS)也有趋势，然而，需要更多的跟进。最近的数据显示，奥希替尼是渗透大脑的优良药物。

　　该试验研究了CNS转移患者和没有患有CNS转移的患者，并且两个队列都有奥希替尼的益处。如果我们观察那些在基线时有可测量的中枢神经系统的患者的中枢神经系统反应率，您会发现大脑中有很多反应。这对大脑来说是一个简单的决定。没有其他方式可以说 - 奥希替尼优于护理标准并且渗透大脑。此外，奥希替尼的不良事件(AEs)要好得多。

　　大约50%的患者得到任何二线药物，这正是现实世界的数据所显示的。这与我们认为我们在诊所擅长的方面背道而驰。如果你告诉我，如果我把病人放在厄洛替尼上，你只有50%的几率让他们接受二线治疗，我会说这很疯狂。但是，这不是数据所显示的。所有前线试验都显示相同的数据。这是我认为我们应该首先使用我们最好的药物的原因之一。毫无疑问，测序有其优点，但首先使用您最好的药物确保患者实际获得药物。您不能确保开始使用厄洛替尼或吉非替尼，甚至阿法替尼(Gilotrif)的患者将使其成为二线药物。当我们开始使用厄洛替尼或化疗作为治疗选择时，我们首先开始使用厄洛替尼的原因相同。给这种药物前线有很多理由。

　　靶向肿瘤学：你有没有理由不给予奥希替尼作为患者的一线选择?

　　Levy： 在我看来，目前对EGFR 阳性的患者没有一种测序策略 。我认为我不考虑使用奥希替尼的唯一时间是罕见的突变。对于罕见的突变，afatinib获得批准。奥希替尼的数据在多伦多的World Lung展出，具有相当的竞争力，但我仍然感觉不太适合用于罕见的突变。

　　靶向肿瘤学：需要考虑的其他治疗方案有哪些?

　　Levy： ARCHER 1050研究调查了dacomitinib(Vizimpro)与前线环境中的吉非替尼。4该试验中没有允许的脑部检查。该试验表明PFS与dacomitinib一样有益，就像奥希替尼一样。我们更长时间的跟进显示了操作系统的优势。问题是，达克替尼在哪里适应所有数据?它是一种危险的药物，我不认为纸上的毒性是正义的。我不希望这是我最大的敌人。当给予药物时，腹泻，恶心和皮疹是真实且普遍的。需要进行大量的剂量修改。达克替尼组中66%的患者需要进行某种剂量调整，而吉非替尼则需要18%。尽管如此，该药确实显示出生存优势，并获得了FDA的批准。

　　靶向肿瘤学：假设进行突变检测并发现C797S耐药突变，这将如何影响您的决策?

　　利维： 这是事情变得更加模糊的地方。关于C797S突变的有趣之处在于这些患者中的一些对厄洛替尼有反应。如果您给予奥希替尼并在血浆或组织中鉴定出C797S突变，您可以给他们服用吉非替尼的厄洛替尼，他们会做出反应。没有1例病例报告。我们有临床前证据，我确信有一系列文献，但我们不确定。

　　这是一种突变，越来越多地作为奥希替尼的抗性机制出现。ESMO刚刚在前线试验中观察了奥希替尼后的等离子体，这表明抗性机制确实存在。5这不是T790M的简洁故事。奥希替尼后没有很多靶向治疗方案。希望我们有机会通过组织活检了解更多信息。

　　患者每天一次接受奥希替尼 80 mg。她经历了很好的部分反应。

　　在开始使用奥希替尼十个月后，她抱怨头痛和疲劳加重。CT成像显示3个新的肝脏病变，脑部MRI成像显示1个新的病变。她的 ECOG表现仍然是1。

　　靶向肿瘤学：您是否重复活检或液体活检进行突变检测?

　　Levy： 我们正在进行大量的液体活检，他们面临挑战。你会发现很多噪音，它可能是一种不会产生任何影响的亚克隆突变。或者，您可能会得到一种称为不确定潜能的克隆性造血(CHIP)，这是白细胞中的良性突变。随着时间的推移，我们所有人都会随着年龄的增长而在我们的白细胞中发生突变，并且这些突变在液体活组织检查中被采集。因此，如果您 在血液中看到 KRAS突变，您可能会认为患者的肿瘤中存在 KRAS 突变。情况可能并非如此，可能是CHIP。我通常做重复活检，然后开始化疗。

　　靶向肿瘤学：你会在第二行使用免疫疗法吗?

　　Levy： 有一项荟萃分析研究了所有比较免疫疗法与多西紫杉醇的试验。6在意向治疗分析中，免疫疗法优于多西紫杉醇。但是，如果你看一下 EGFR 子集，多西紫杉醇就会受到青睐。此外，还有另一项试验将 EGFR 和PD-L1阳性的患者用于治疗，而不是用TKI治疗，他们用pembrolizumab(Keytruda)治疗。7他们抢了TKI的患者。该试验共有14名患者，没有患者做出反应。事实上，唯一的反应患者实际上并没有 EGFR 突变。

　　它不适用于第一行或第二行。如果你想到 EGFR，除非你在第六或第七行，否则永远不要给予免疫疗法。我不一定说没有反应，但问题是如果你最终不得不给他们TKI，那么肺炎可能会有重叠的毒性。这就是为什么对组织进行优先排序非常重要的原因。如果你很快得到PD-L1测试并且他们是一个从不吸烟的人，那么请注意他们可能有遗传基础，可能会阻止他们从免疫疗法中获益。