靶向药卡马替尼（capmatinib）对人体有什么影响？

卡马替尼(Capmatinib)是一种口服MET 抑制剂,已被被批准用于治疗具有METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。卡马替尼还在一系列具有MET扩增和过表达的肿瘤模型中显示出体外和体内活性。I 期和 II 期研究表明,卡马替尼作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合用于实体瘤患者具有可控的安全性和稳健的疗效特征。

卡马替尼常见的不良反应(≥20%的患者)是外周水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。基于细胞早期实验室研究中明确的光毒性阳性信号,患者可能对阳光更敏感,建议患者在服用卡马替尼时采取预防措施遮盖皮肤,使用防晒霜,不要晒黑。此外,卡马替尼还可能导致致命的间质性肺疾病。

间质性肺疾病(ILD)/肺炎:用卡马替尼治疗的患者发生了可能致命的ILD/肺炎。监测指示ILD /肺炎的新的或恶化的肺部症状(例如呼吸困难,咳嗽,发烧)。若确认没有引起ILD /肺炎的其他潜在病因,请立即停止对ILD /肺炎患者的卡马替尼治疗,并永久终止治疗。

药物诱导的 ILD 是用于肺癌治疗的 TKI 的一种相对罕见但可能严重的副作用。

卡马替尼于 2020 年 5月获得美国FDA批准,并于同年6月获得日本批准,用于治疗METex14 跳跃突变阳性的晚期 NSCLC。2021年3月,老挝元素制药卡马替尼全球首仿药获批上市,亲民的价格加上下一代测序 (NGS) 越来越多地应用于肿瘤和血液样本,导致NSCLC个体中METex14 突变的识别相对频繁。这些突变似乎在老年人中更常见,年龄也是ILD的危险因素。

2020年12月,一例经卡马替尼治疗后出现ILD的病例被报道,首次提供了卡马替尼相关 ILD 作为一线治疗的 CT 和组织学证据。

案例报告

一名 68 岁的日本血统男性前吸烟者(50 包年)被诊断为 IV 期肺腺癌 (cT3N3M1c),伴有多处胸膜播散以及腹内淋巴结阳性。

该患者参加了 GEOMETRY mono-1 2 期试验的队列 5b(初治),口服卡马替尼,剂量为 400 mg,每天两次。治疗29天后因发热、呼吸困难入院。在室内空气中,他的氧饱和度为 90%。没有发现水肿或颈静脉扩张等发现。实验室检查显示 B 型利钠肽水平为 56.0 pg/mL(正常范围;0-20 pg/mL),KL-6 水平为 531 U/mL(正常范围;<500 U/mL)。痰培养阴性。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右侧广泛实变,双肺多发磨玻璃影 (GGO),尽管左下叶的原发性肺病灶缩小(图a,b)。立即停止卡马替尼治疗,并给予哌拉西林和他唑巴坦经验性治疗。在抗生素治疗四天后,他的发烧仍然存在,CT 显示两个上叶 GGO 的进展。进行了支气管镜检查以确定肺炎的潜在病因,支气管肺泡灌洗液的细胞分析显示淋巴细胞模式(图c)。右肺标本的苏木精-伊红染色显示小圆形炎性细胞和中性粒细胞轻度浸润,提示肺泡炎(图d)。基于这些临床特征,诊断为卡马替尼诱导的 3 级 ILD。开始泼尼松龙治疗,剂量为每天 60 mg。患者的临床症状逐渐好转,并以 20 mg/天的泼尼松龙治疗 1 个月后出院。

最近的研究表明,肝细胞生长因子及其受体 (MET) 的信号传导可抑制组织纤维化。目前尚不清楚 MET-TKI 是否会影响这种抗纤维化作用,MET-TKI 肺毒性的潜在机制仍未完全了解。在 tepotinib(一种与 capmatinib 同类别的 TKI)的临床试验中,ILD 的发展导致两名患者(1.3%)永久停药。最近在四项临床试验(PROFILE 1001、1005、1007 和 1014)中对 1669 名接受克唑替尼(一种针对 MET 的多激酶 TKI)的患者进行回顾性研究,报告 ILD 的总体发生率为 1.2%,尽管发生率更高,为 3.7日本患者的百分比。日本的药物性肺损伤发生率高于其他国家。对于这种情况,应酌情考虑使用皮质类固醇治疗。尽管本报告中的患者出现了对类固醇敏感的 ILD,但 MET-TKI 仍有可能诱发严重的急性 ILD。因此,医生应该认识到卡马替尼有可能在某些患者中引起急性间质性肺炎。本案例强调需要确定 ILD 的风险因素和潜在病因,以便制定有效的策略来监测接受 MET-TKI 治疗的患者的这种情况。