Ipilimumab Plus 尼拉帕利(Niraparib)组合延长胰腺癌的PFS率

根据一项 1b/2 期试验 （NCT03404960） 的结果，在铂类化疗获得阳性反应后，晚期胰腺癌患者可能从硝帕利布（Zejula）加伊匹林单抗（Yervoy）联合用药中获得生存获益。

所有合格患者的中位随访时间为23.0个月（四分位距[IQR]，15.0-31.5），数据截止时28名存活患者的中位随访时间为16.5个月（IQR，10.1-23.0），6个月PFS率为59.6%（95%CI，44.3%-74.9%;P = .045）在niraparib加ipilimumab组中和20.6%（95%CI，8.3%-32.9%;P = .0002）在niraparib加nivolumab（Opdivo）组中。每个治疗组的活性根据临床上有意义的6个月PFS率为44%进行评估，这作为原假设。

由于纳武单抗组 6 个月 PFS 的 95% 置信区间上限不包括 44% 的原假设率，因此尼拉帕利布加纳武鲁单抗被认为较差。由于ipilimumab组中95%CI的下限超过44%的原假设率，因此niraparib加ipilimumab被认为更优越，并符合该研究的主要目标。

在2022年1月25日的数据截止时间，所有91名患者都接受了至少1剂研究药物，因此具有毒性。三名患者仍在接受尼拉帕利布加纳武鲁单抗，8名患者仍在接受尼拉帕利布加伊匹单抗。此外，87%（n = 73）的患者有疾病进展。

尼拉帕利布加纳乌单抗的中位周期数为3（IQR，2-8），尼拉帕利布加ipilimumab的中位周期数为8（IQR，3-18）。

纳武单抗组的中位OS为13.2个月（95%CI，8.1-16.7），ipilimumab组为17.3个月（95%CI，12.8-21.9）。39例可测量疾病患者的ORR在nivolumab组中为7.7%（n = 3;95%CI，1.5%-19.5%），在ipilimumab组中为15.4%（n = 6;95%CI，5.9%-30.5%）。由于反应数量少，没有计算中位数DOR。

试验方案进展后，纳武单抗组15例患者和ipilimumab组14例患者接受铂类治疗，其中40%（n = 6）和57%（n = 8）的nivolumab和ipilimumab组对该治疗的反应至少具有稳定的疾病。

一项计划的亚组分析根据是否存在 DNA 损伤修复变异、BRCA1 或 BRCA2 相关癌症的家族史或是否存在 BRCA1 和 BRCA2 来评估患者结局。在有已知BRCA1或BRCA2相关癌症家族史的无DNA损伤修复突变的患者中，纳武单抗组（n = 18）的中位PFS为1.8个月（95%CI，1.7-2.0）和ipilimumab组（n = 15）的6.2个月（95%CI，1.5-10.8）。在该人群中，纳武单抗和伊匹单抗组的中位OS分别为15.4个月（95%CI，11.8-18.9）和18.7个月（95%CI，0.0-38.3）。

在该人群中BRCA1，BRC2或PALB2变异的患者中，纳武单抗组的中位PFS为3.7个月（95%CI，1.1-6.3）和10.4个月（95%CI，1.5-19.2）。ipilimumab组为10.4个月（95%CI，1.5-19.2）。在该人群中，纳武单抗组的中位OS为12.2个月（95%CI，不可估计[NE]），ipilimumab组为38.0个月（95%CI，NE）。

对ipilimumab组进行的计划外，事后意向治疗（ITT）分析对该组中5名患者中的2名进行了评分，这些患者以前是无价的，并且在没有成像确认进展的情况下出现症状恶化，因为有PFS事件。此外，研究人员审查了3名患者的PFS，偶然成像显示1名患者没有进展，而AE导致2名患者没有进展的戒断。

事后ipilimumab组的ITT 6个月PFS估计值为56.8%（95%CI，41.7%-71.9%），而在每次方案分析中为59.6%（95%CI，44.3%-74.9%）。纳武单抗组的术后中位PFS为1.9个月（95%CI，1.4-2.3），ipilimumab组为8.1个月（95%CI，5.5-10.6）。

关于安全性，1b期评估将剂量限制性毒性定义为在研究治疗的前3周内发生的毒性。剂量限制性毒性包括：可能与治疗有关的至少3级的非血液学AE（不包括未得到最佳治疗的恶心，呕吐和高血压）;4级中性粒细胞减少症持续超过7天;中性粒细胞减少性发热;和血小板计数小于每μL10，000个血小板。

在427个治疗相关的AE（TRAEs）中，共有88%（n = 376）为1级或2级，其中nivolumab组189个中的92%（n = 173）和ipilimumab组的238个中的85%（n = 203）。总体而言，纳武单抗组中最常见的TRAEs是血小板减少症（30%;n = 14），关节痛（26%;n = 12），恶心（24%; n = 11）和疲劳（24%; n = 11）。ipilimumab组中最常见的TRAEs是血小板减少症（44%;n = 20），贫血（42%;n = 19），疲劳（42%;n = 19），恶心（40%; n = 18），天冬氨酸氨基转移酶增加（36%; n = 16），皮疹（33%; n = 15）和丙氨酸氨基转移酶增加（30%; n = 13）。

总共，尼拉帕利布加纳武鲁单抗组的22%（n = 10）和ipilimumab组中50%（n = 23）的患者具有至少3级的TRAEs。纳武利单抗组中最常见的3级或更高TRAEs是高血压（8%;n = 4），贫血（4%;n = 2）和血小板减少症（4%; n = 2）。ipilimumab组中最常见的3级或更高TRAEs是疲劳（14%;n = 6），贫血（11%;n = 5）和高血压（9%; n = 4）。

11%（n = 5）的纳武单抗组和24%（n = 11）的ipilimumab组发生严重TRAEs。在ipilimumab组中，13%（n = 6）的患者经历3级免疫介导的AE，包括皮疹（n = 3），气管炎（n = 2）和结肠炎（n = 1）。纳武单抗组中唯一免疫介导的AE是结肠炎（n = 1）。未发生 4 级或 5 级免疫介导的 AE。

在纳武单抗组中，11%（n = 5）的患者因AE而停用纳武利单抗，但继续服用尼拉帕利布。在ipilimumab组中，24%（n = 11）的患者停用ipilimumab，但继续服用niraparib。此外，5名患者因血小板减少症（n = 2），贫血（n = 2）和疲劳（n = 1）而停用尼拉帕利布。没有患者因AE而停用这两种在研药物。

在数据截止时，55名患者死亡，31名在nivolumab组，24名在ipilimumab组。在数据分析时，分别有73%（n = 32）和60%（n = 24）的PFS-eavalnivolumab和ipilimumab人群死亡。没有发生与治疗有关的死亡。