鲁卡帕尼（Rubraca）维持改善膀胱癌的PFS与DNA修复不足

       根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一份报告，鲁卡帕里布（Rubraca）是一种PARP抑制剂，当用于转移性尿路上皮癌（mUC）DNA修复缺陷（DRD）患者的铂基化疗后的开关维持方案时，可以改善无进展生存期（PFS）。

        在中位随访94.6周时，2期试验的中位PFS为35.3周（80%CI，11.7-35.6），而鲁卡帕立布为15.1周（80%CI，11.9-22.6），安慰剂（HR，0.53;80%CI，0.30-0.92，单侧P = 0.07）。不良事件（AEs）大多为低度，表明鲁卡帕立布的维持是可以耐受的。

       大多数mUC患者在一线治疗后进展，即使他们对铂类化疗有反应。阿维鲁单抗 （Bavencio） 维持免疫治疗并非对所有患者都有效，因此需要分子靶向维持治疗。

       DRD表型被认为可以预测基于顺铂的化疗对mUC的益处，并且还与基因突变有关，包括BRCA1，BRCA2，ATM，RB1，PALB2，FANCC，FANCD2和ERCC2。基于PARP抑制剂对这些遗传改变和mUC细胞的已知功效，鲁卡帕里布作为2期亚特兰蒂斯试验平台（ISRCTN25859465）的一部分进行了研究。

        2期试验以1：1的比例随机分配mUC和DRD生物标志物患者，在完成4至8个周期的一线铂类化疗后10周内，每天口服600mg卢卡司布或安慰剂。患者通过顺铂或非顺铂化疗、ECOG 体力状态、对化疗的完全或部分反应以及是否存在内脏转移、可测量的疾病和研究部位对患者进行分层。

       在基线时通过胸部、腹部和骨盆影像学检查对患者进行评估，第一年每 12 周进行一次评估，第 2 年每 16 周一次，第 3 年及以后每 24 周评估一次，直到疾病进展。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS），确认的反应率以及安全性和耐受性。

       总共有248名患者接受了DRD预筛选，74名患者对生物标志物呈阳性。四十名患者被随机分配到鲁卡帕里布或安慰剂。在2021年11月17日的数据截止时间，只有3名患者（15%）继续接受鲁卡帕立布治疗，没有一名患者接受安慰剂治疗。

       PFS事件发生在所有接受安慰剂治疗的患者中，20名患者中有12名（60%）接受鲁卡帕立布维持治疗。接受鲁卡帕立布治疗的9名患者（45%）死亡，而接受安慰剂治疗的患者为14名（70%）。

       与安慰剂组的72.3周（80%CI，51.7-85.4）相比，鲁卡帕里布治疗组未达到中位数OS，调整后的HR为1.22（80%CI，0.62-2.38;P = .35）和未调整的风险比为0.70（80%CI，0.4-1.2;P = .21）。

       研究人员评估DRD状态是否基于全基因组杂合性（LOH）或种系或体细胞改变（例如BRCA1和BRCA2）的丧失。在接受评估的40名患者中，DRD生物标志物为阳性，因为22例（55%）的LOH高，11例（27.5%）的体细胞基因改变，或7例（17.5%）两者兼而有之。他们进行了探索性分析，以确定PFS是否与DRD阳性的来源相关，并观察到无论LOH状态如何，鲁卡帕里布均有获益的趋势，但与LOH没有体细胞改变的患者无关。他们指出，这些分组规模太小，无法得出结论认为这很重要。

       患者接受的中位值为10个周期，每个周期28天，使用鲁卡帕里布与安慰剂6个周期。接受鲁卡帕立布的7名（36.8%）患者和4名（20.0%）接受安慰剂的患者至少需要减少1剂。接受卢卡帕立布治疗的五名患者因治疗相关毒性或患者选择而停药。

       淋巴细胞减少和贫血是两组中最常见的全级AE。在卢卡帕里布组中，12 例患者（63.2%）和 6 例 （30.0%） 安慰剂组的疲劳更常见，11 例（57.9%） 和 2 例 （10%） 的丙氨酸氨基转移酶增加，7 例患者（36.9%） 和 2 例 （5.0%）的恶心分别增加。鲁卡帕里布组的单个患者均报告了3级或更高的贫血，疲劳和高血压;这些是与鲁卡帕里布相关的唯一3级或更高AE。

       在这项试验之后，鲁卡帕里布组中的3名患者接受了PD-1靶向免疫检查点抑制剂治疗，1名患者接受了紫杉醇治疗。在安慰剂组中，20名患者中有11名（55%）接受了免疫治疗，其中1名还接受了厄达非替尼（Balversa）和实验性药物。

       研究人员得出结论，鲁卡帕里布作为维持显示出良好的疗效和耐受性。治疗 该试验是在批准阿维单抗维持治疗之前进行的，因此尚不清楚这些方案的比较情况。然而，对于不适合免疫治疗的 DRD 阳性患者，该选择可能提供生存获益，在这种情况下可以进一步研究 PARP 抑制。