Emavusertib在具有靶向突变的严重预处理的AML和高风险MDS中具有活性

根据2022年EHA大会期间提出的1/2期TakeAim试验（NCT04278768）的结果，在复发/难治性急性髓系白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者中，当作为单一疗法给予时，Emavusertib（CA-4948）引起抗肿瘤活性。1

结果显示，AML 和剪接体突变患者的完全缓解 （CR） /完全血液学缓解 （CRh） 率为 40%（n = 2/5），HR-MDS 和剪接体突变患者的客观缓解率为 57%（n = 4/7），FLT3 突变 AML 患者的 CR/CRh 率为 33% （n = 1/3）。

“Emavusertib在经过大量预处理的AML和HR-MDS患者中显示出口服单药抗癌活性U2AF1，SF3B1或FLT3靶向突变[并且是]所有AML / HR-MDS患者联合治疗的潜在候选者，包括那些没有靶向突变的患者，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心的主要研究作者Guillermo Garcia-Manero，医学博士， 和合著者，在关于数据的演示中说。

埃马韦替布是一种选择性、可逆性、ATP 竞争性、1 型小分子 IRAK4 抑制剂，具有潜在的抗白血病活性。该化合物是口服生物可利用的，具有适度的血浆结合;血浆，肝微粒体和肝细胞的稳定性;并快速吸收和清除。此外，该药物可以靶向剪接突变和FLT3突变，并已显示出与其他药物的潜在协同作用。

在临床前模型中，伊伐西替布在患者来源的异种移植物中作为单一疗法显示出白血病原始细胞的减少，并且在THP-1模型中与阿扎胞苷和维尼托克拉克斯（Venclexta）联合使用时具有协同作用。

TakeAim是一项开放标签，单臂，剂量递增和扩展研究，采用3 + 3设计。2022年8月4日，FDA对该试验进行了部分临床搁置，22022年8月30日，FDA宣布该试验可以恢复注册。3对于阶段1a部分，这是单独评估伊伐西替布。

值得注意的是，FDA在2022年4月进行的试验中的部分临床搁置对于试验的1b期部分仍然有效，该部分正在研究伊伐西替布与阿扎胞苷或维尼托克拉克斯的组合。试验的2a期剂量扩展部分也仍处于部分搁置状态，直到1a期完成并且FDA批准进入下一阶段。

要获得入组资格，患者必须患有复发/难治性AML或高风险MDS，ECOG体力状态为2或更低，并且至少年满18岁。

研究治疗每天两次，以28天为周期。

主要研究目的是确定治疗方案的最大耐受剂量和推荐的2期剂量。次要目标包括评估药代动力学活性和治疗的初步疗效。

在升级阶段评估以下4剂伊马西替布：200mg（n = 3），300mg（n = 26），400mg（n = 17）和500mg（n = 3）。选择300mg的剂量用于剂量扩张阶段。

共有49名患者接受了治疗，所有患者都对安全性具有超值价值;这些患者中有29例没有靶向突变。共有14例具有靶向突变的患者对疗效具有评估价值，包括具有AML剪接体突变（n = 6），MDS剪接体突变（n = 7）和AML FLT3突变（n = 3）的患者。

基线特征表明，患者中位年龄为74岁（范围，32-87岁），大多数患者为男性（n = 33; 67%），ECOG体力状态为1（n = 30）。中位血小板计数为30×103/mm3（范围，4-275），中位中性粒细胞绝对计数为0.64×103/mm3（范围，0-14.75），既往接受的治疗的中位数为2（范围，1-5）。

安全性分析的结果表明，在剂量递增阶段，200 mg至400 mg剂量水平未发生剂量限制性毒性。在200mg、300mg、400mg和500mg剂量水平中，3级或更高治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率分别为33.3%（n = 1），23.1%（n = 6），35.3%（n = 6）和66.7%（n = 2）。

3级或更高的TRAE包括丙氨酸氨基转移酶增加（200毫克，33.3%），血肌酐磷酸激酶增加（300毫克，3.8%），头晕（200毫克，33.3%），呼吸困难（400毫克，5.9%），肠杆菌感染（400毫克，5.9%），疲劳（400毫克，5.9%），胃肠道出血（300毫克，3.8%），低磷血症（300毫克，3.8%），低血压（300毫克，3.8%），脂肪酶增加（300毫克，7.7%），血小板计数减少（300毫克， 3.8%），前晕厥（400毫克，5.9%），横纹肌溶解（300毫克，3.8%;400毫克，11.8%;500毫克，33.3%）和晕厥（500毫克，33.3%）。

相关分析正在进行中，淋巴瘤和实体瘤的试验正在评估中。