阿扎胞苷/维奈托克拉组合在高风险CML疗效如何

根据发表在《柳叶刀血液学》上的 1/2 期试验 （NCT04160052） 的结果，阿扎胞苷 （Onureg） 加维托克拉克 （Venclexta） 在高风险骨髓增生异常综合征 （MDS） 或慢性骨髓单核细胞白血病 （CML） 患者中显示出令人鼓舞的活性。

患者（N = 23）接受静脉注射或皮下注射75mg / m2阿扎胞苷 5 天，口服 100 mg 至 400 mg 维尼托克拉，持续 7-14 天。在中位随访时间为13.2个月（四分位间距，6.8-18.3）的1期结果中，总缓解率（ORR）为87%（95%CI 66%-97%）。

未达到最大耐受剂量（MTD）。研究人员将推荐的2期剂量（RP2D）确定为75mg / m2阿扎胞苷5天加400毫克维尼托克拉14天。

威尼托克拉克斯是一种首创的药物，选择性地结合并抑制BCL2蛋白，从而防止一些血液癌发生细胞凋亡。该药物被批准为慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤成人患者的单药治疗，并与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗 75 岁或以上成人新诊断的急性髓系白血病 （AML）或伴有排除使用强化诱导化疗的合并症。

从2019年11月至2019年12月，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员招募了治疗未成熟或复发/难治性高危MDS或CML和骨髓原始细胞超过5%的成年患者。17名患者（74%）对低甲基化剂不以为然，6名患者（26%）使用低甲基化剂失败。18例患者（78%）为男性，21例患者（91%）为白人，2例（9%）为亚裔患者。

主要结局是安全性和耐受性。研究人员还试图使用3 + 3研究设计来确定氮杂胞苷/维尼托克拉组合的MTD和RP2D。

最常见的 3/4 级治疗紧急不良反应是中性粒细胞减少 （39%）、血小板减少 （39%）、肺部感染 （30%）和中性粒细胞减少性发热 （17%）。研究人员在研究期间报告了3例因脓毒症而死亡，其中没有一例与治疗有关。

2021年7月，FDA根据修订后的国际预后评分系统（IPSS-R）授予氮杂胞苷/维尼托克拉组合或治疗先前未治疗的中等，高危和极高风险MDS成年患者的突破性治疗名称（BTD）。

1b期M15-531研究（NCT02942290）的结果支持BTD。M15-531是一项正在进行的研究，旨在调查维尼托克拉加阿扎胞苷在大约137名治疗初治，高风险MDS患者的安全性和药代动力学。该研究旨在解决人群的中位总生存期（OS）短，约为18个月。3

共主要终点包括两种药物的曲线下面积、最大血浆浓度、最大血浆浓度时间、阿扎胞苷半衰期、阿扎胞苷的清除率和 RP2D。

使用维尼托克拉加阿扎胞苷治疗的ORR为77%，其中42%的完全缓解（CR）和35%的骨髓CR。在达到CR的患者中，40%的CR具有血液学改善。反应持续时间中位数为14.8个月（95%置信区间，12.9 -不可估计[NE]）。未达到操作系统的中位数（95% 置信区间，16.2-NE）。中位无进展生存期为17.5个月（95%CI，14.5-NE）。

该分析包括57名患者，中位数为13.0个月（95%CI，11.3-15.6）。人口主要是男性（75%），中位年龄为71岁（范围，26-85岁）。此外，89%的患者的ECOG体力状态为0或1。

2022年4月，FDA取消了对3期增强试验（NCT04313881）的部分临床保留，该试验评估了马格罗利马布加阿扎胞苷与阿扎胞苷加安慰剂在未经治疗的MDS和AML患者中的比较。4该机构于2022年1月暂停了这项研究，因为调查人员报告的可疑意外严重不良反应明显失衡。尽管当时该公司没有观察到毒性或新安全信号的明显趋势，但所有正在进行的在全球范围内评估该组合的研究都被搁置了。