美国FDA批博舒替尼用于治疗新诊断的Ph +慢性粒细胞白血病（CML）

　　今天，美国食品和药物管理局(FDA)批准的补充新药申请(SNDA)，以扩大BOSULIF(博舒替尼)包括成人患者新诊断的慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph + CML)。sNDA在FDA的优先审查中得到审查和批准，并根据分子和细胞遗传学反应率加速批准计划。持续批准该适应症可能取决于正在进行的长期随访试验中的临床获益的验证和确认。BOSULIF于2012年9月首次在美国批准用于治疗患有慢性，加速或急变期Ph + CML的成人患者，这些患者对既往治疗具有耐药性或不耐受性。

　　“BOSULIF是辉瑞公司首次针对血液系统恶性肿瘤的治疗方法，并且已经成为对先前治疗耐药或不耐受的Ph + CML患者的重要治疗选择。这种扩大适应症有可能对CML患者的生活产生更大的影响。 “辉瑞肿瘤学全球总裁Liz Barrett说道。”今天的消息标志着FDA在短短五个月内第三次获得辉瑞血液学药物的批准，这一重大成就加强了我们对患有血癌的患者的承诺。

　　“在目前患有CML的患者中，有各种治疗选择，重要的是要认识到我的每个CML患者的独特需求，并开出最能满足这些需求的治疗方案，”德克萨斯大学医学博士Jorge E. Cortes说。 MD安德森癌症中心。“BOSULIF的疗效和独特的耐受性使其成为新诊断的CML患者的重要和有用的治疗选择。”

　　的批准是基于从BFORE结果(乙在osutinib试验 ˚F IRST线CHR ö NIC髓细胞性白血病吨REatment)，一项随机多中心，多国，开放标签的3期研究，显示BOSULIF 400 mg与12个月达到主要分子反应(MMR)的患者显着增加率相关(47.2%; 95%CI，40.9-53.4) )与伊马替尼400 mg(36.9%; 95%CI，30.8-43.0)治疗的患者相比，目前的护理标准(双侧P = 0.0200)。接受BOSULIF治疗的患者12个月完全致细胞反应(CCyR)率为77.2%(95%CI：72.0,82.5)，而接受伊马替尼治疗的患者为66.4%(95%CI：60.4,72.4)(双侧P) = 0.0075)。试验中观察到的不良事件与已知的BOSULIF安全性一致。新诊断的BOSULIF患者(发病率= 20%)中最常见的不良反应是腹泻(70%)，恶心(35%)，血小板减少症(35%)，皮疹(34%)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加(31%)，腹痛(25%)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)增加(23%)。

　　有辉瑞和Avillion于2014年签订了独家协作开发协议，以进行BFORE试验。根据协议条款，Avillion提供资金并进行试验，以生成用于支持该应用的临床数据以及BOSULIF上市授权的其他潜在监管文件，作为慢性期Ph + CML患者的一线治疗。获得此批准后，Avillion有资格获得辉瑞的里程碑付款。辉瑞保留全球商业化BOSULIF的所有权利。

　　关于BOSULIF (波舒)

　　BOSULIF (博舒替尼)是一种口服，每日一次的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制促进CML的Bcr-Abl激酶; 它也是Src家族激酶的抑制剂。在美国，BOSULIF(博舒替尼)现在适用于治疗患有新诊断的慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph + CML)的患者，以及用于治疗患有慢性，加速或急变期Ph + CML的成人患者。对先前治疗的抵抗或不耐受(2012年9月首次批准)。除了先前批准的100mg和500mg强度之外，最近FDA还批准了400mg片剂。新诊断患者的推荐剂量为每天口服400毫克食物。

　　在欧洲，BOSULIF于2013年3月获得有条件上市许可，用于治疗之前接受过一种或多种TKI治疗的Ph + CML成人患者，伊马替尼，尼罗替尼和达沙替尼不被视为适当的治疗选择。欧洲药品管理局(EMA)还验证了在同一患者群体中使用BOSULIF的II型变异应用的审查。

　　关于BFORE研究

　　BFORE(乙在osutinib试验˚F IRST线CHR ö NIC髓细胞性白血病吨REatment)是一项随机，多中心，开放标签的3期研究，旨在评估BOSULIF®(博舒替尼)作为慢性期Ph + CML患者一线治疗的有效性和安全性。该研究在北美，亚洲和欧洲的多个地点招募了536名患者。在研究期间，患者以1：1随机分组接受BOSULIF 400 mg或伊马替尼400 mg(护理标准)。主要结果是通过比较MMR或Bcr-Abl1激酶水平降至0.1%以下的每组患者的比例，显示12个月时BOSULIF优于伊马替尼的优势。

　　重要的BOSULIF(博舒替尼)安全信息

　　禁忌症：对BOSULIF过敏的历史。反应包括过敏反应。在使用BOSULIF的单药癌症研究中，不到0.2%的患者发生过敏性休克。

　　胃肠道毒性： 可能发生腹泻，恶心，呕吐和腹痛。在新诊断的Ph + CML患者的随机临床试验中，BOSULIF治疗组(n = 268)患者腹泻(所有等级)发病的中位时间为3天，每次事件的中位持续时间为3天。C46患者单剂量研究中对546例耐药或不耐受既往治疗的患者中，腹泻发病的中位时间(所有等级)为2天，中位持续时间为2天，每位患者的发作中位数是3(范围1-268)。使用护理标准监测和管理患者，包括止泻药，止吐药和/或补液。扣留，减少剂量，或根据需要停止使用BOSULIF。

　　骨髓抑制：可发生血小板减少，贫血和中性粒细胞减少。每周进行第一个月的完整血液计数，之后每月进行一次，或按临床指示进行。扣留，减少剂量，或根据需要停止使用BOSULIF。

　　肝毒性：可发生血清转氨酶升高(丙氨酸氨基转移酶[ALT]和天冬氨酸氨基转移酶[AST])。按照临床指示，在前3个月至少每月进行一次肝酶检测。在转氨酶升高的患者中，更频繁地监测肝酶。在与BOSULIF联合来曲唑的试验中，发生了一例与药物引起的肝损伤一致但无其他原因的病例。扣留，减少剂量，或根据需要停止使用BOSULIF。对于轻度，中度或严重肝功能损害的患者，推荐的起始剂量为每天200毫克。

　　肾脏毒性：用BOSULIF治疗的患者发生了估计肾小球滤过率的治疗下降。监测基线和治疗期间的肾功能，特别关注已有肾功能损害或肾功能不全危险因素的患者。考虑基线和治疗紧急肾功能损害患者的剂量调整。

　　减少基线时中度(肌酐清除率[CLcr] 30至50 mL / min)或严重(CLcr低于30 mL / min)肾功能损害患者的BOSULIF起始剂量。对于BOSULIF患者肾功能下降且不能耐受起始剂量的患者，请遵循剂量调整建议的毒性。

　　液体保留： BOSULIF可能发生液体潴留，并可能导致心包积液，胸腔积液，肺水肿和/或外周水肿。在一项针对Ph + CML患者的单臂研究中，546名患者对先前治疗有耐药性或不耐受，26名患者(5%)报告了3/4级液体潴留。使用护理标准监控和管理患者。必要时中断，剂量减少或停止BOSULIF。

　　胚胎毒性：给予孕妇服用BOSULIF会对胎儿造成伤害。应告知有生育能力的妇女对胎儿的潜在危害。建议具有生殖潜力的女性在接受BOSULIF治疗时使用有效的避孕措施预防怀孕，并在最后一次给药后至少1个月。

　　不良反应：在新诊断的CML患者中观察到的最常见的不良反应是腹泻，恶心，血小板减少，皮疹，ALT升高，腹痛和AST升高。在新诊断的CML患者中，超过10%观察到最常见的3/4级不良反应和实验室异常，即血小板减少和ALT升高。

　　在大多数或相当于20%的对先前治疗有抵抗或不耐受的CML患者中观察到的最常见的不良反应是腹泻，恶心，腹痛，皮疹，血小板减少，呕吐，贫血，疲劳，发热，咳嗽，头痛， ALT和水肿。在超过10%的对先前治疗有抵抗或不耐受的患者中观察到的最常见的3/4级不良反应和实验室异常是血小板减少，中性粒细胞减少和贫血。

　　CYP3A抑制剂和诱导剂：避免与强或中等CYP3A抑制剂或强CYP3A诱导剂同时使用。

　　质子泵抑制剂：使用短效抗酸剂或H2阻滞剂代替PPI，以避免BOSULIF暴露减少。单独使用抗酸剂或H2阻滞剂和BOSULIF剂量超过2小时。

　　哺乳期：由于哺乳期儿童可能出现严重的不良反应，因此在使用BOSULIF治疗期间以及最后一次服药后至少1个月内不建议进行母乳喂养。

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