博舒替尼：治疗二线白血病的新黑马

　　博舒替尼(SKI-606)是一种口服双重酪氨酸激酶抑制剂(Src / Abl)，在美国和欧洲被有条件批准治疗费城染色体阳性慢性期(CP)、加速期(AP)、急变期(BP)慢性粒细胞白血病患者。

　　博舒替尼作为二代药物，于2012年首次批准用于既往TKI耐药后的CML患者的治疗。在二线中，研究结果显示：博舒替尼治疗伊马替尼耐药的CML患者，24周的细胞遗传学疗效率(MCyR)是40.1%，对于既往接受过多种TKI治疗的CML患者进行博舒替尼挽救治疗的有效率也可以达到25.9%。

　　在所有CP 2L (n=286) 和 CP 3L (n=119)的一二期临床试验中，发生最多的不良事件是胃肠道反应;发生最多的3、4级不良事件是血小板减少症。与博舒替尼相关的毒性不良事件随着使用时间的增加而减少，在CP 2L研究中，使用时间1~4年分别发生不良事件的比例分别为99.7%、73%、66%和49%;在CP 3L研究中，使用时间1~4年分别发生不良事件的比例分别为99%、74%、64%和72%。尤其需要注意的是在CP 3L试验中，胸腔积液在第4年的发生率最高，可以达到16%，而前三年分别只有5%、12%和3%。而血肌酐在第3、4年升高的比例也比前两年要多：在CP 2L研究中，由前两年的1%或2%，升高到第三、四年的5%;在CP 3L研究中，由前三年的7%、4%或3%，升高到第四年的13% (图1)。但也有最近的研究表明长期使用博舒替尼导致的肾功能减退是可逆的，并且这种情况与长期使用伊马替尼的结果也非常相似。

　　因此总的来看，博舒替尼导致的毒性不良事件只有轻、中度的水平，严重不良事件在CP 2L 和 CP 3L研究中的比例分别为39%和34%，发生最多的严重不良事件包括肺炎、胸腔积液、发热。CP 2L研究中有40人(14%)在最近一次使用博舒替尼治疗后的30天内死亡，死者中多伴有伊马替尼耐药性疾病。最主要的死因包括疾病的进展(24人)和与治疗无关的不良事件(13人)。而CP 3L研究中有26人(14%)在最近一次使用博舒替尼治疗后的30天内死亡，死者中多伴有伊马替尼耐药性疾病。最主要的死因包括疾病的进展(12人)和与治疗无关的不良事件(10人)。

　　总的来说，不良事件的处理办法包括一次以上的中断用药或剂量减少，CP2L研究中分别有72%和49%的患者采用了上述措施，而CP3L总则有66%和50%的患者采取了这两种措施。对于所有纳入分析的研究进行分析，23%的患者由于不良事件终止使用博舒替尼，不良事件包括血小板减少症、中性粒细胞减少症和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。

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